Maytansinoidit

Maytansiinin rakennekaava.

Maytansinoidit ovat luonnollisten aineiden ryhmän nimi, jolla on korkeat sytotoksiset vaikutukset. Maytansinoidit eristettiin ensimmäisen kerran vuonna 1972 Maytenus serratan pensaasta , joka on kotoisin Etiopiasta .

kuvaus

Maytansinoidit ovat 19-jäsenisiä laktaameja , joilla on rakenteellinen samankaltaisuus rifamysiinien , geldanamysiinin ja ansatrieniinin (mykotrieniinin) kanssa. Koska nämä sukuiset yhdisteet, toisin kuin maytansinoidit , muodostuvat mikro-organismeista , herätti varhain epäily, että maytansinoidit muodostuvat myös mikro-organismeista. Bakteerilla Actinosynnema pretiosum , organismi on havaittu, että voi tuottaa maitansinoideja. Tuloksena löydettiin erilaisia ​​maitansinoideja sisältäviä kasveja, kuten Colubrina texensis ja Trewia nudiflora (Gutelbaum). Kasvituotanto johtuu joko horisontaalisesta geeninsiirrosta tai kasvien ja mikrobien vuorovaikutuksesta. Pitoisuus maytansiini kuivatun Maytenus serrata on vain noin 2 x 10 -5  prosenttia. Yhdiste on erittäin myrkyllinen KB-soluille ( pahanlaatuiset ihmisen epiteelisolut ). ED 50 (tehokas annos) on välillä 10-4 ja 10-5  ug / ml.

Ajan myötä on eristetty useita luonnollisia maitansinoidijohdannaisia . Ne eroavat lähinnä esterin sivuketju (C-3-asemassa), jotka voivat sisältää rasvahappoja tai L - alaniini , muun muassa . Eristettiin ja karakterisoitiin myös N- demetyylierti-, syväoksidierti- ja C-10- epimeerit .

Maytansiini, joka antoi tämän perheen yhdisteet sen nimi, ensimmäisen kerran eristettiin päässä Maytenus serrata vuonna 1972 S. Morris Kupchan ja työtovereiden National Cancer Institute , ja rakenne on selvitetty lyhyen ajan kuluttua avulla X-ray rakenteen analyysi .

Terapeuttinen merkitys

Maytansinoidi DM1 sitoutui monoklonaaliseen vasta-aineeseen (mab). Osa, jossa DM1 eroaa emoyhdistelmästantansiinista, on esitetty punaisella ja linkkeri SMCC sinisellä.

Erittäin sytotoksinen eloperäisiä maitansiinilla epäonnistunut kuin syöpälääkettä vuonna kliinisissä tutkimuksissa takia kohtuutonta systeemistä myrkyllisyyttä. Sytotoksisuutta voidaan kuitenkin käyttää kohdennetun annostelun konseptin yhteydessä syöpäsolujen selektiiviseen tuhoamiseen. Esimerkiksi sytostaattinen maitansiinijohdannainen DM1 voidaan konjugoida monoklonaaliseen vasta-aineeseen trastutsumabiin kohdentamaan kasvainsolut, missä se sitoutuu mikrotubuluksiin ja laukaisee apoptoosin . Organismia ei altisteta niin suurille annoksille erittäin myrkyllistä vapaata DM1: tä, joten systeemisiä sivuvaikutuksia voidaan vähentää. Vasta-aine-lääke-konjugaatti T-DM1 (trastutsumabiemtansiini) on hyväksytty HER2 / neu- positiivisen rintasyövän hoitoon .

kirjallisuus

nettilinkit

Yksittäiset todisteet

  1. B a b T.Frenzel: Tutkimukset maitansinoidianalogien kemoentsymaattisesta synteesistä: seko-proansamitosiinin synteesi. Väitöskirja, Hannoverin yliopisto, 2005.
  2. ^ A b J. M. Cassady et ai .: Viimeaikainen kehitys maytansinoidikasvainten vastaisissa aineissa. Julkaisussa: Chem Pharm Bull 52, 2004, s. 1-26, PMID 14709862 .
  3. ↑ SM Kupchan et ai .: Maytansine, uusi antileukeminen ansa-makrolidi Maytenus ovatuksesta. Julkaisussa: J Am Chem Soc 94, 1972, s. 1354-136, PMID 5062169 .
  4. ↑ SM Kupchan et ai: Maytansinoidit. Uusien ansa-makrolidien eristäminen, rakenteellinen selvittäminen ja kemiallinen keskinäinen yhteys. Julkaisussa: J Org Chem 42, 1977, s. 2349-2357, PMID 874612 .
  5. ↑ Widdison-wc sisältää: puolisynteettiset maytansiinianalogit syövän kohdennettuun hoitoon. Julkaisussa: J Med Chem 49, 2006, s. 4392-4408, PMID 16821799 .
  6. ↑ I.Krop, EP-voittaja: Trastuzumabiemtansiini: uusi vasta-aine-lääkekonjugaatti HER2-positiiviselle rintasyövälle. Julkaisussa: Clinical Cancer Research. 20, 2014, s.15 , doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0541 .