Menkesin oireyhtymä

Menkes tauti , The Menkes sairaus nimeltään, on harvinainen synnynnäinen aineenvaihduntasairaus , joka perustuu kuparin aineenvaihduntahäiriö. Se nimettiin ensimmäisen kerran sen kuvanneen henkilön John Hans Menkesin (1928–2008) mukaan. Se on X-sidottu - resessiivinen peritty . Jopa varhaisessa hoidossa elinajanodote on usein pienentynyt merkittävästi. Hoitamattomana useimmat potilaat kuolevat kolmen ensimmäisen elinvuoden aikana.

Kuparin merkitys ihmisen organismille

Kupari on noin 70–150 mg: n kokonaispitoisuudella ihmisen kolmanneksi yleisimpiä hivenaineita raudan ja sinkin jälkeen.Kuparia esiintyy monissa eri elimissä, mukaan lukien luuranko , aivot , lihakset ja maksa .

Kuparilla on erilaisia ​​tehtäviä ihmiskehossa ja se on myös osa entsyymejä (16 toistaiseksi tunnettua), kuten superoksididismutaasi , joka suojaa solukalvoja vapaiden radikaalien aiheuttamilta vaurioilta. Siten laajimmassa merkityksessä se on myös antioksidantti . Lisäksi kupari on vastuussa elektronien kuljettamisesta (energiantuotanto). Kupari on mukana myös muodostumista kollageenin ja elastiinin sisään sidekudos . Tärkeä on myös erilaisten yhdisteiden hapettuminen hapella hapettimena, jota kuparentsyymit (kuten tyrosinaasi ja katekolioksidaasi ) katalysoivat ja johtaa melaniinien muodostumiseen (katso myös albinismi ).

Kuparipuutoksella voi esiintyä erilaisia ​​sairauksia, kuten Menkesin oireyhtymä, jonka John Hans Menkes löysi ensimmäisen kerran. Toinen kupari-aineenvaihduntaan liittyvä sairaus on Wilsonin tauti .

syy

Menkesin tauti periytyy resessiivisenä X-kromosomina ja sijaitsee kohdassa X 13.3., Joten sitä esiintyy vain nuorilla pojilla, koska heillä on yksi X-kromosomi. Tyttöillä geenituotetta voidaan muodostaa riittävässä määrin toisesta, terveestä X-kromosomista. ATP7A-geenissä on mutaatio. Tämä geeni koodaa solunsisäistä kuparin kuljetusproteiinia. Mutaatioiden tapauksessa kuparin vapautuminen häiriintyy normaalilla kuparin otolla. Tämän seurauksena kuparin imeytyminen suolesta on riittämätöntä. Lisäksi tämä johtaa hivenaineen virheelliseen jakautumiseen pienentyneillä pitoisuuksilla maksassa ja aivoissa, mutta lisääntyneillä pitoisuuksilla suoliston soluissa, sydämessä, haimassa ja munuaisissa.

Väheneminen aktiivisuuden eri kupari-riippuvaisten entsyymien ( cytochome C oksidaasi , joka on mukana energia-aineenvaihdunnan mitokondrioissa, lysyyli oksidaasi , joka on vastuussa muodostumista sidekudoksen, superoksididismutaasi , joka sitoo vapaita radikaaleja, dopamiini beeta-hydroksylaasi on vastuussa tärkeiden välittäjäaineiden muodostumisesta ; askorbiinihappooksidaasi on mukana luuston rakenteessa ja pigmentaatiossa) johtaa aivojen progressiivisen vaurioitumisen ja sidekudossairauden tyypillisiin oireisiin.

Tunnetaan useita oireyhtymän muotoja, jotka syntyvät mutaatioiden kautta eri paikoissa. Pehmein variantti on niskakyhmyn sarven oireyhtymä , jossa aivojen kehitys on huomaamatonta tai vain vähäisessä määrin heikentynyt ja jolla on pääasiassa poikkeavuuksia sidekudoksessa.

taajuus

Vuonna 1974 Australian arvioiden mukaan taudin taajuus annettiin 1: 350 000. Viimeaikaiset arviot viittaavat siihen, että noin 1 100 000 - 150 000 vastasyntynyttä miestä. Tästä lasketaan Saksalle noin 3–4 sairauden määrä vuodessa.

Oireet

Synnytyksen jälkeen mitään vakavia oireita ei voida tunnistaa ensimmäisten kahdeksan - kymmenen viikon aikana . Myöhemmin on ruokinta-vaikeuksia, menestymisen epäonnistumista ja kehityksen viivästyksiä, joilla on voimakas lihasten heikkous. Aivojen osallistuminen ilmaistaan ​​myös liikehäiriöissä ja epileptisissä kohtauksissa . Sidekudos on mukana notkeutuneessa, vähemmän joustavassa ihossa (cutis laxa), seborrooisessa dermatiitissa ja hiusten ominaisessa muutoksessa. Hiukset eivät ole vain rosoisia ja kiertyneitä tyypillisellä tavalla (Pili torti), mutta myös hauraat (Trichorrhexis nodosa), harvat ja yleensä valkoiset tai hopeanharmaat. Myös kulmakarvat ja silmäripset vaikuttavat. Kasvot ovat ilmeettömiä, roikkuvat posket ja ilmeisesti suuret korvat. Suppilon rinta voidaan havaita luurangossa. Napa- tai nivusuuntaiset tyrät löytyvät usein . Virtsateissä muutokset ilmenevät virtsarakon divertikulaareina ja laajentuneina virtsajohtimina. Alukset voivat olla mukana, jos niillä on silmiinpistävää vääntymiä. Harvinaisissa, vaikeimmissa muodoissa, jotka päättyvät kuolemaan vastasyntyneiden aikana, esiintyy verisuonimuutoksia, joihin liittyy ihon verenvuoto ja useita luumurtumia.

Diagnoosi

Tällaisten oireiden kliininen epäily voidaan vahvistaa määrittämällä kuparipitoisuus virtsassa ja seerumissa sekä kuparin varastointiproteiini seruloplasmiini seerumissa. Varhaisen diagnoosin tekemistä on kuitenkin vaikeaa, koska vastasyntyneillä nämä pitoisuudet ovat edelleen hyvin pieniä, jotta terveiden ja sairastuneiden henkilöt voivat päällekkäin. Häiritty kuparikuljetukset voidaan havaita myös in vitro soluviljelmissä, jotka ovat peräisin kärsineistä fibroblasteista tai lymfoblasteista , jotka leimattujen kupari-ionien absorboitumisen jälkeen vapauttavat ne vähäisessä määrin. Siitä lähtien kun taudin geneettinen perusta löydettiin, nopein ja turvallisin diagnoosivaihtoehto on ollut ATP7A-geenin molekyyligeneettinen tutkimus vastaavan mutaation havaitsemisella.

Kärsivien lasten röntgenkuvat osoittavat luiden vaihtumista ja nikamien poikkeavuuksia. Vuonna EEG on selviä merkkejä Let hypsarrhythmia löytää. Histopatologisesti havaitaan myös harmaan aineen fokaalinen rappeutuminen ja valkoisen aineen aksonaalinen rappeuma . Solun tappio talamuksen ja pikkuaivot (Purkinjen soluissa) ovat usein oireita. Muutokset mitokondrioiden voidaan nähdä alla elektronimikroskoopilla .

hoito

Koska Menkesin oireyhtymässä kuparia ei voida siirtää suolesta kehoon, se on annettava maha-suolikanavan kautta (parenteraalisesti). Tätä tarkoitusta varten kuparihistidinaatti on paitsi osoittautunut tehokkaimmaksi myös yhteensopivimmaksi aineeksi. Se voidaan injektoida ihonalaisiin rasvakudoksiin, se esiintyy veressä kuparin kuljetusproteiinina ja voi myös päästä aivoihin verilipeän kautta. Hoito on aloitettava mahdollisimman varhaisessa vaiheessa ennen hermostovaurioita. Jos neurologisia oireita on jo olemassa, kuparihistidinaatti ei voi enää pysäyttää taudin etenemistä. Jopa varhainen kuparikorvaushoito ei kuitenkaan takaa suotuisaa kurssia. Työssään Kaler kertoo yhdestätoista lapsesta, joille hoito aloitettiin alle kuukauden ikäisenä ja joista viisi kuoli. Kuusi hoitoa aloittaneista 11 lapsesta kuoli myöhemmin. Kuparihistidinaattiterapialla voi kuitenkin olla vain positiivinen vaikutus lasten neurologiseen kehitykseen. Se ei paranna sidekudosten ilmenemismuotoja.

ennuste

Ennuste riippuu ilmeisesti enemmän ATP7A-geenin aiheuttavan mutaation tyypistä ja sijainnista kuin diagnoosin ajankohdasta ja siten hoidon aloittamisesta. Harva potilas saavuttaa aikuisiän. Ne kaikki osoittavat enemmän tai vähemmän vakavia muutoksia sidekudoksessa.

tarina

Kuparin tärkeä rooli nisäkkään hermoston kehityksessä kävi ilmeiseksi jo 1930-luvulla, jolloin Australian eläinlääkärit pystyivät luomaan yhteyden ataktisten karitsojen kuparipuutoksen ja medullisen vaippahäviön välille . Patot olivat laiduntaneet matalan kuparin laitumilla tiineyden aikana, jälkeläiset kärsivät myeliinitupen menetyksestä (demyelinaatio) ja muista muutoksista aivojen rakenteessa. Vuonna 1962 John Hans Menkes kuvasi irlantilaisen perheen viittä urospuolista lasta, joihin kaikkiin vaikutti tyypillinen hermoston hajoamisen oireiden kompleksi, erikoiset hiukset ja epäonnistuminen. Vielä normaalina syntyessään pojilla kehittyi myöhemmin epilepsiakohtauksia ja kehityshäiriöitä, kunnes he lopulta kuolivat seitsemän kuukauden ja kolmen ja puolen vuoden iässä. 1970-luvun alkupuolella DM Danks huomasi, että Menkesin kuvaaman oireyhtymän omaavien lasten epätavalliset hiukset muistuttivat kuparipitoisella maaperällä laiduntavia australialaisten lampaiden hauraita, hauraita villoja. Hän määritti kuparipitoisuuden seitsemän Menkes-potilaan seerumissa ja löysi kaikissa tapauksissa matalat arvot. Myös kuparin kuljetusproteiinin ceruloplasminin pitoisuus väheni . Sen jälkeen kun ensimmäisen Menkesin kuvaaman perheen sukutaulu viittasi siihen, että häiriö seurasi x-sidottua resessiivistä perintöä, eri työryhmät tunnistivat Menkes-geenin vuonna 1993. Tämä uraauurtava löytö paljasti lopulta, että geenituote on kationia kuljettava ATPaasi , jolla on kriittinen rooli ionien kuljettamisessa solu- ja solunsisäisten kalvojen läpi .

Katso myös

• MEDNIK-oireyhtymä
• Wilsonin tauti

nettilinkit

Yksittäiset todisteet

1. ↑ ^{a b} J.H. Menkes, M.Aalter u. a.: Sukupuoleen liittyvä resessiivinen häiriö, jonka kasvu hidastuu, erikoiset hiukset ja fokaalinen aivojen ja pikkuaivojen rappeuma. Julkaisussa: Pediatrics. Osa 29, toukokuu 1962, sivut 764-779, ISSN  0031-4005 . PMID 14472668 .
2. ↑ ^{a b c d} Korenke et ai.: Menkesin oireyhtymä. Julkaisussa: Monthly Pediatrics. 2005, 153, s. 864-870.
3. ↑ T. Tønnesen, WJ Kleijer, N. Horn: Menkesin taudin ilmaantuvuus. Julkaisussa: Hum Genet. 1991; 86 (4), s. 408-410, PMID 1999344 .
4. B ^{a b c d e} G.S.Kaler: Menkesin oireyhtymän diagnoosi ja hoito, kuparipuutoksen geneettinen muoto. Julkaisussa: Am J Clin Nutr. 1998; 67 (5 Suppl), s. 1002S-1034S, PMID 9587146 .