Sääntely T-solu

Regulatiiviset T-solut ( T Reg ), jotka tunnettiin aiemmin myös nimellä suppressori-T-solut , ovat erikoistunut T-solujen alaryhmä . Niiden tehtävänä on estää immuunijärjestelmän aktivaatio ja säätää siten immuunijärjestelmän itsetoleranssia . Tämä estää autoimmuunisairauksien kehittymisen terveessä organismissa . Säädeltäviä T-soluja löytyy selkärankaisilta, joilla on adaptiivinen immuunijärjestelmä .

Sääntelyyn liittyvien T-solujen karakterisointi (T Reg )

Immuunivasteet suunnitellaan sekä määrällisesti että laadullisesti optimaalisen puolustustehon saavuttamiseksi. Tavoitteena on torjua menestyksekkäästi monenlaisia ​​taudinaiheuttajia, pitää luonnollinen taipumus autoimmuniteettiin hallinnassa ja tarjota lymfosyyttiefektoripopulaatiot riittävässä määrin ja toimivia homeostaattisten prosessien avulla. Ohjausmekanismit, joihin nämä tehtävät perustuvat, ovat monimutkaisia ​​ja sisältävät erilaisia ​​mekanismeja autoreaktiivisten T-solujen säätelyyn. Näitä ovat perifeeristen T-solujen deleetio, sytokiinien IL-10 ja TGF-β differentiaalinen toimintatapa , kilpailu antigeeneistä, kasvu- tai erilaistumistekijät, klonaalisen laajenemisen rajoittaminen aktivoimalla CTLA4 ja ohjelmoidun solukuoleman indusointi kautta Fas / FasL -välitteisiä signaaleja.

Viime vuosina on myös ollut lisääntyvää näyttöä siitä, että säätelevillä T-soluilla voi olla keskeinen rooli immuunivasteen rajoittamisessa ulkomaisille antigeeneille ja suvaitsevaisuuden ylläpitämiselle itseantigeenejä kohtaan. Koska spesifisiä markkereita ja erityinen sytokiiniprofiilit, säätelijä-T-solut voidaan fenotyyppisesti ja funktionaalisesti jaettu eri alapopulaatiot (CD4 + -CD25 + T-reg-solujen, T- H 3-lymfosyyttien ja NKT-solut).

Säädeltävien T-solujen tyypit (T Reg )

CD4 + -CD25 + T-reg -solut

Ensimmäinen säätelevien T-solujen populaatio syntyy luonnollisesti kateenkorvassa ( luonnossa esiintyvät T-regs ). Nämä solut ovat tähän mennessä on tunnistettu käyttäen pinta markkereita CD4 ja CD25 (α ketjua IL-2 -reseptori). Kuitenkin CD4 löytyy myös T-auttajasoluista ja CD25 löytyy myös muiden T-solujen pinnalta sen jälkeen, kun ne on aktivoitu osana immuunivastetta. Stimulaation jälkeen nämä säätelevät T-solut, joita kuvataan CD4 + -CD25 +: ksi, voivat muodostaa sytokiinit IL-4, IL-10 ja TGF-β, jotka eivät todennäköisesti ole yksinomaan, mutta osittain vastuussa säätelyefektorista toiminto. In vitro -tutkimukset osoittavat, että CD4 + -CD25 + T-solut ovat itsessään allergisia ja voivat aktivoitua lisääntymiseen vain, kun IL-2 lisätään ja stimuloidaan vastaavasti T-solureseptorin kautta . Immuuniregulaation in vitro -funktio näissä soluissa on riippumaton IL-10: n ja TGF-β: n tuotannosta, mutta tämä vaatii suoraa solu-kontaktia, vaikka sitä ei ole vielä riittävästi selvitetty, onko tämä kontakti ensin antigeeniä esittelevien solujen välillä vai voivatko säätelevät T-solut liittyä suoraan naiiveihin T-soluihin.

T- Reg -solut ovat nyt tunnistettu kautta ilmentymisen transkriptiotekijän FOXP3 ( forkhead'in laatikko proteiini 3 ). Lisäksi säätelevät T-lymfosyytit voidaan erottaa myös interleukiini-7-reseptorin (IL-7R, CD127) matalammalla ilmentymällä verrattuna auttaja-lymfosyytteihin, jotka kuljettavat IL-7-reseptoria solun pinnalla. Tällä detektiolla on etuna FOXP3-mittaukseen nähden, että markkeri on lokalisoitu solukalvolla eikä ole solunsisäisesti kuten FOXP3, ja siksi se voidaan värjätä helpommin.

Uusi analyysimenetelmä T Reg- soluille, jota voidaan käyttää sekä veri- että kudosnäytteissä, perustuu T Reg- spesifiseen epigeneettiseen markkeriin, tarkemmin sanottuna spesifiseen DNA-metylaatiokuvioon FOXP3- geenin alueella. FOXP3: n korkea ilmentyminen T Reg- soluissa liittyy T reg- spesifisen alueen (TSDR) demetylaatioon. Tämä demetylaatio on ehdottoman spesifinen T Reg- soluille, eikä sitä ole vielä havaittu missään muussa solutyypissä - mukaan lukien ihmisen efektorit-T-solut, joilla on ohimenevä Foxp3-ilmentyminen aktivaation jälkeen. Demetylaatio havaitaan DNA-tasolla, esim. B. käsittelemällä eristettyä DNA: ta bisulfiitilla ja sitten kvantitatiivisella PCR: llä (katso myös DNA: n metylaatio , epigeneettisyys ).

CD4 + - T- regs ovat yleisempiä askites ja tuumorivauriot. Siellä ne estävät T-solujen aktivaation.

CD8 + - T- regs ovat muistisoluja, jotka tukahduttavat kasvaimeen liittyvän dendriittisolun toiminnan. Ne myös tukahduttavat T-solujen aktivaation tuottamalla IL-10: tä.

Indendiamiini-2,3-dioksigenaasientsyymin tuotanto dendriittisolujen toimesta on keskeistä tämän tyyppisten T Reg -solujen aktivaation kannalta .

T R1 -solut

Toinen säätelevien T-solujen populaatio syntyy ääreisalueelta ja erittää IL-10: n, IFN-y: n, TGF-p: n ja IL-5: n, mutta ei IL-2: ta tai IL-4: ää. Tämä sytokiinikuvio mahdollistaa T R1 -solujen erottamisen ei-polarisoiduista (tyyppi 0) ja polarisoiduista (tyyppi 1 ja 2) T-soluista. T-solureseptorin kautta aktivoinnin jälkeen T R1- solut lisääntyvät vain rajoitetusti, mikä johtuu suppressoivan sytokiini IL-10: n autokriinisestä muodostumisesta. Tämä olosuhde on silloin pääasiassa vastuussa siitä, miksi T R1 -soluja on toistaiseksi karakterisoitu riittämätön. Tiedetään, että T R1- solut voivat estää sekä tyypin 1 että tyypin 2 suunnatun immuunivasteen TGF-p: n ja / tai IL-10: n erityksen kautta. Tämä vaikutus antigeenillä stimuloitujen, naiivien T-solujen aktivaatioon ja lisääntymiseen voidaan neutraloida neutraloimalla TGF-p- ja IL-10-vasta-aineita, joten se on riippumaton suorasta solusolukosketuksesta . Lisäksi T R1 -solut estävät vasta-ainetuotantoa B-soluilla ja kykyä esittää antigeeni tehokkaasti monosyyttien ja dendriittisolujen avulla. Nämä erilaiset, pääasiassa vakiintuneet in vitro -toiminnot pidetään myös vastuussa T R1- solujen tukahduttavasta in vivo -aktiivisuudesta . T R1 -solut kehittyvät naiiveista T-soluista, jolloin paikallisella sytokiinimiljööllä (mukaan lukien TNF-a IL-10 ja luultavasti muut sytokiinit) ja antigeeniä esittelevien solujen kypsyysasteella on ratkaiseva vaikutus T-solun antigeenireseptoriin. välitteisen aktivaation T- R 1-soluissa johtaa.

Tyypin 3 Auttaja-T-solut (T- H 3 lymfosyytit)

Tarkka toiminnot T H 3-soluja ei vielä täysin ymmärretä. Tämä säätelevien T-solujen populaatio syntyy myös immuunijärjestelmän reuna-alueella. Ruoansulatuskanavan kautta imeytyvät antigeenit johtavat yleensä rajoitettuun T-solujen aktivaatioon ilman todellista immuunivastetta . Tämä havainto selitetään suun suvaitsevaisuuden ilmiöllä . T H3- solut, jotka erittävät riittävän määrän immunosuppressiivisia sytokiinejä (pääasiassa kasvutekijä TGF-p, IL-4 ja IL-10), näyttävät ottavan säätelytoimintoja.

NK-T-solut

NK-T-solut eroavat monin tavoin edellä käsitellyistä T-solupopulaatioista. T-solureseptorin läsnäolo tunnistaa ne selvästi T-soluiksi, mutta niissä on (ainakin tietyissä hiirikannoissa) pintamarkkeri, joka on tyypillisesti tyypillinen NK-soluille - tästä johtuen niiden nimi. Lukuisat erilaiset alaryhmät on tiivistetty nimityksellä NK-T-solut, joiden yhteinen piirre on, että klassiset MHC-kompleksit eivät laukaise niiden aktivaatiota. Nämä alaryhmät on jaettu fenotyypin ja toiminnan mukaan; ne voivat kantaa CD8: ta tai CD4: ää tai olla negatiivisia molemmille reseptoreille ja niillä on sekä lyyttisiä että säätelytoimintoja. Parhaiten luonnehditaan invariantin NK-T: n alaryhmä , jonka TCR koostuu aina invariantista a-ketjusta yhdessä kolmen erilaisen β-ketjun kanssa. Tämä TCR sitoutuu MHC: n kaltaiseen molekyyliin, CD1d: hen , joka, toisin kuin klassiset MHC-kompleksit, ei esitä peptidejä vaan glykolipidejä . CD1d: n kautta esillä oleva glykolipidi, jota käytetään usein malli-antigeeninä, on alfa-galaktosyyliseramidi , joka eristettiin alun perin sienestä ja herätti huomiota vahvan syövänvastaisen vaikutuksensa vuoksi. Jos iNKT-solut tunnistavat dendriittisolujen esittämän a-galaktosyyliseramidin, tapahtuu sytokiinien IL-4, IFN-y ja IL-10 massiivinen vapautuminen muutamassa tunnissa. Tämä johtaa uusien immuunisolujen (dendriittisolut, T- ja B-solut, NK-solut) voimakkaaseen aktivoitumiseen ja ohjaa laukaistun immuunivasteen kulkua olosuhteista riippuen humoraaliseen tai soluiseen suuntaan. INKT-solujen määrä voi lisääntyä aktivoitumisen jälkeen (enimmäismäärä noin kolmen päivän kuluttua) ja sitten pudota takaisin alkuperäiseen kokoonsa yhden tai kahden viikon kuluttua. Muistisoluja ei muodostu, itse asiassa ominaisuus adaptiiviselle immuunivasteelle.

NK-T-solut yhdistävät siten adaptiivisen ja luontaisen immuunijärjestelmän ominaisuudet: toisaalta T-solureseptorin läsnäolo ja toisaalta klassisten MHC-kompleksien hallinnan puute ja toisaalta sytokiinien erittäin nopea vapautuminen. Niiden kyvyllä ohjata immuunivaste humoraalisessa suunnassa on ollut positiivinen vaikutus autoimmuunireaktioiden kulkuun eläinmallissa . Myös ihmisillä a-galaktosyyliseramidin anto on johtanut lupaaviin tuloksiin alkuperäisissä prekliinisissä tutkimuksissa , joten on toivoa kehittää autoimmuunisairauksien hoito tämän aineen perusteella.

CD8 + -säätelysolut

Jo mainittujen säätelevien T-solujen lisäksi tunnetaan myös muita T-solupopulaatioita, joilla on pääasiassa in vitro dokumentoitu tukahduttava vaikutus naiivien T-solujen aktivointiin. CD8 + CD28 - T-solujen tuottamat toistuva antigeenin in vitro stimulaation näyttävät pystyä kohdistamaan inhibitorinen toiminta suorissa solu-solu-kontakti ja riippumatta sytokiinejä, joita ne. Tällöin heillä on säätelyvaikutus antigeeniä esitteleviin soluihin ja estävät niiden CD80 / CD86 , CD54 ja CD58: n ylisääntelyn . Molekyylimekanismi, johon tämä esto perustuu, aiheuttaa T-solu-pysyvien reseptorien ILT3 (immunoglobuliinin kaltainen transkriptio) -3 ja ILT4 aktivaation. Näillä molekyyleillä, jotka liittyvät KIR: ään ( tappajasolua estävä reseptori ), on estävä vaikutus solujen aktivaatioon sisällyttämällä myöhemmin SHP1-fosfataasi . Vaikka ILT3: n ligandi on edelleen tuntematon, ILT4 sitoutuu HLA-A- , -B- , -C- ja -G-proteiineihin antigeeniä esittelevien solujen pinnalla ja moduloi CD40: n ja muiden koreseptorien kautta siirrettyjä signaaleja niin, että riittävästi aktivointi epäonnistuu. Toinen säätelevien CD8 + -T-solujen populaatio voidaan tuottaa in vitro stimuloimalla CD40-aktivoiduilla plasmasytoidisilla dendriittisoluilla. Näillä säätelevillä CD8 + T-soluilla on rajoitettu sytotoksisuus , ne erittävät pääasiassa IL-10: tä ja niillä on fenotyyppiset ominaisuudet, jotka ovat samanlaisia ​​kuin säätelevät T R1 -solut.

historia

Säätelevien T-solujen olemassaolo on ollut pitkään kiistanalainen. Jo 1970-luvulla erilaiset tutkimusryhmät - mukaan lukien Richard K. Gershonin - raportoivat T-solusumutteista , jotka pystyivät tukahduttamaan autoimmuunivasteet. 1980- ja 90-luvuilla käsite kyseenalaistettiin, koska tietoja ei voitu toistaa ja molekyylimekanismit pysyivät tuntemattomina.

T- regeja on kuvattu luotettavasti vasta 1990-luvun puolivälistä lähtien, ja toimintamekanismit on osittain selvitetty.

kirjallisuus

Yksittäiset todisteet

  1. ↑ G.Wieczorek et ai .: FOXP3 : n kvantitatiivinen DNA-metylaatioanalyysi uutena menetelmänä säätelevien T-solujen laskemiseksi ääreisveressä ja kiinteässä kudoksessa. Julkaisussa: Cancer Res. (69), 2009, s.599-608. PMID 19147574 ( vertailulista epigeneettiselle Treg-analyysille )
  2. ^ W. Chen, X. Liang, AJ Peterson, DH Munn, BR Blazar: Indoleamiini-2,3-dioksigenaasireitti on välttämätön ihmisen plasmasytoidisten dendriittisolujen aiheuttamien adaptiivisten T-säätelysolujen muodostumiseen . Julkaisussa: J. Immunol . nauha 181 , ei. 8. lokakuuta 2008, s. 5396-5395 , PMID 18832696 .
  3. ^ L. Van Kaer: alfa-galaktosyyliseramidihoito autoimmuunisairauksiin: näkymät ja esteet . Julkaisussa: Nature Reviews Immunology . nauha 5 , ei. 1 , 2005, s. 31-42 , PMID 15630427 .