ACE: n estäjät

ACE: n estäjät (lyhyt angiotensiinikonvertaasin estäjien ) ovat verisuonia laajentava , mikä verisuonten vastus alentaa, ja vapautumista verenpainetta kohottavia katekoliamiinien noradrenaliinin ja adrenaliinin -inflammatory lääkkeet , erityisesti hoidossa korkea verenpaine ( hypertensio ) ja krooninen sydämen vajaatoiminta sovellus Etsi. Ne ovat angiotensiiniä konvertoivan entsyymin ( A ngiotensiini C: n kääntävä E -entsyymi ) estäjiä ( estäjiä ), jotka vaikuttavat olennaisesti inaktiivisen angiotensiini I: n muuttumiseen aktiiviseksi angiotensiini II: ksi ja osa verenpainetta säätelevästä kaskadista on ( reniini -angiotensiini -aldosteronijärjestelmä ) ). ACE: tä estäviä ainesosia löydettiin ensin käärmeen myrkkystä . Tämän luokan tärkeimmät vaikuttavat aineet hoidossa ovat kaptopriili , enalapriili , lisinopriili , perindopriili ja ramipriili .

kemia

Jararaca lance viper, jonka myrkkyssä on muun muassa ACE: tä estävä vaikutus
Rakenteellinen analogia käärmeen myrkkypeptidille BPP 5a ja ACE: n estäjille kaptopriilille ja enalapriilille. BPP 5a: n tripeptidisekvenssi, joka on vastuussa toiminnasta, ja analogiset kaptopriilin ja enalapriilin alarakenteet on esitetty punaisella, vakauden ja tehokkuuden lisäämiseksi asetetut rakennuspalikat vihreällä.

ACE-estäjät, kuten kaptopriili, enalapriili ja niiden seuraajat ovat aineita rakenteellisesti sukua käärmeen myrkky Brasilian jararacasta Pitviper ( Bothrops jararacasta ) eristettiin Penta peptidi BPP 5a (mistä " B radykinin s otenzierendes P eptid" sekvenssi DKWAP, katso kuva) . BPP 5a: ssa esiintyvä tripeptidisekvenssi tryptofaani - alaniini - proliini tunnistettiin tehokkaaksi komponentiksi (esitetty punaisena kuvassa).

Koska BPP 5a ja tripeptidi hajoavat kehossa hyvin nopeasti, molekyyliin tehtiin lukuisia muutoksia toiminnan keston pidentämiseksi. Tätä tarkoitusta varten WAP -sekvenssi vaihdettiin samanlaiseen, mutta vakaampaan FAP -sekvenssiin. Käyttöönotto meripihkahapon - tai glutarsäureanalogen rakenne (näkyy vihreänä kuviossa) tuonut lisää vakautta ja vahvistaminen estovaikutusta angiotensiiniä konvertoivan entsyymin.

Lisäksi kaptopriilia ja lisinopriilia lukuun ottamatta kaikki terapeuttisesti käytetyt ACE: n estäjät ovat aihiolääkkeitä , jotka aktivoituvat vain kehossa. Tapauksessa enalapriilia, ramipriilia, tämä tapahtuu lohkaisemalla etyyliryhmä mukaan esteraasien , joka luo aktiivinen muoto, enalaprilaatin tai ramiprilaatti , jossa on vapaa karboksiryhmä , että voi monimutkainen sinkkiä ACE .

farmakologia

käyttöalueet

ACE: n estäjiä käytetään pääasiassa korkean verenpaineen hoitoon. Tätä tarkoitusta varten niitä käytetään ensisijaisesti yksitellen (monoterapia) ja yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa (yhdistelmähoito, erityisesti diureettien tai kalsiumantagonistien kanssa ). Sen sijaan, ACE: n estäjät ovat vain riittämättömästi tehokkaita muotoja korkea verenpaine, joka liittyy alentunut reniinin taso veriplasmassa (esim. Conn oireyhtymä ).

Lisäksi useiden ACE: n estäjien on myös osoitettu pidentävän elämää kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa lukuisissa suurissa kliinisissä tutkimuksissa . Tämä johtuu todennäköisesti sydänlihaksen jälkikuormituksen ja seinäjännityksen alentumisesta angiotensiini II: n vähenemisen vuoksi .

ACE: n estäjiä käytetään myös sydänkohtausten ja sydänlihasten tulehdusten jälkeen .

Toinen ACE: n estäjien käyttöaihe on diabeettinen nefropatia . Kanadan ONTARGET -tutkimus osoittaa kuitenkin, että ACE: n estäjiä ei tule koskaan käyttää yhdessä angiotensiini II -reseptorin salpaajien kanssa. Vaikka molemmilla lääkkeillä on yksinään nefroprotektiivinen vaikutus, yhdistelmähoito johti merkittävästi munuaisten vajaatoimintaan. Myös dialyysin tarve kasvoi. Seuraavia tarkasteltiin mm. Ramipriili ja telmisartaani .

Toimintamekanismi

ACE: n estäjien tavoite: ACE: n estäjät johtavat kahteen itsenäiseen päävaikutukseen estämällä angiotensiinikonvertaasientsyymiä (ACE). Toisaalta ne vähentävät angiotensiini II: n tuotantoa angiotensiini I: stä (vasen kenttä). Toisaalta ne myös estävät bradykiniinin hajoamista ja johtavat sen kertymiseen (oikea kenttä).

ACE: n estäjien vaikutusmekanismi perustuu angiotensiini I: tä konvertoivan entsyymin ACE: n estoon. Tällä entsyymillä on kaksi päätehtävää elimistössä: Toisaalta se on vastuussa verisuonia supistavan oktapeptidin (kahdeksan aminohapon peptidi ) angiotensiini II : n synteesistä sen inaktiivisesta edeltäjästä, dekapeptidistä (kymmenen aminohappoa) angiotensiini I : stä. kahden C-terminaalisen aminohapon pilkkoutuminen. Toisaalta, se katalysoi jakautuminen sovittelijan bradykiniinin inaktiivisiksi tuotteita.

Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin esto johtaa angiotensiini II -pitoisuuden laskuun angiotensiinireseptoreissa (AT 1 ja AT 2 ). Ensisijaisesti tämä aiheuttaa verisuonten sävyn heikkenemisen ja verenpaineen laskun. Siksi esikuormitus ja jälkikuormitus vähenevät hemodynaamisesti . Toiseksi angiotensiini II -pitoisuuden lasku johtaa aldosteronin vapautumisen vähenemiseen lisämunuaiskuoresta ja siten vaikutukseen vesitasapainoon (ks. Myös Renin-Angiotensin-Aldosterone System , RAAS). Solutasolla voidaan havaita angiotensiini II : n välittämien mitogeenisten vaikutusten heikkenemistä sydämen fibroblasteihin ja myosyyteihin , mikä johtaa epäsuotuisiin muutoksiin ( uudelleenmuotoiluun ) etenkin sydäninfarktin jälkeen . Verenpaineen lasku riippuu siitä, kuinka aktiivinen RAA -järjestelmä on. Sydämen vajaatoiminnan tapauksessa RAAS: n aktiivisuus on erittäin korkea, joten annos tulee antaa vain hitaasti, jotta vältetään liiallinen verenpaineen lasku.

Munuaissairauksissa, kuten diabeettisessa nefropatiassa , ACE: n estäjät vähentävät proteiinien erittymistä ja estävät taudin etenemistä (munuaissuoja).

Toisaalta bradykiniinin hajoamisen estäminen johtaa sen kertymiseen ja siihen liittyviin sivuvaikutuksiin .

Molekyylinen toimintamekanismi

ACE: n estäjien molekyylimekanismi voitaisiin myös selvittää. Se perustuu ACE -estäjän samankaltaisuuteen angiotensiini I: n peptidiketjun pään kanssa . Tämän seurauksena angiotensiiniä konvertoiva entsyymi sekoittaa ACE: n estäjiä fysiologiseen substraattiin angiotensiini I. Toisin kuin fysiologinen substraatti, entsyymi ei kuitenkaan muuta niitä, vaan estää sen. Kolme vuorovaikutusta ovat tärkeitä ligandin sitoutumiselle:

ACE: n estäjien molekyylimekanismi: ACE: n estäjät (esim. Enalaprilaatti, oikea) sitoutuvat angiotensiini I: n (vasen) substraatin sijasta angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE, sininen) sitoutumistaskuun ja estävät siten kilpailevasti tätä entsyymiä .

Farmakokinetiikka

Kemiallisten erojensa mukaan ACE -estäjät eroavat toisistaan farmakokinetiikassaan . Suurin osa tällä hetkellä saatavilla olevista ACE -estäjistä on aihiolääkkeitä . Tämä tarkoittaa, että 20% (ramipriili) - lähes 100% imeytymisen ( resorption ) jälkeen ne on aktivoitava kehon entsyymien avulla (ks. Kemia). Vain kaptopriili ja lisinopriili eivät vaadi tätä aktivointivaihetta. Aktiivisten muotojen huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 1-8 tunnin kuluttua. Plasman puoliintumisajat vaihtelevat 2 (kaptopriili)- 40 tuntia ( spirapril ). Vaikutuksen kesto vaihtelee vastaavasti (8-48 tuntia). Suurin osa ACE: n estäjistä erittyy munuaisten kautta . Fosinopriililla , moeksipriilillä ja spiraprililla on myös asianmukainen erittyminen sappeen (erittyminen sapen kautta ).

Sivuvaikutukset

Tärkeimmät sivuvaikutukset ovat kuiva yskä, hypotensio , akuutti munuaisten vajaatoiminta, hyperkalemia ja raskausongelmat (selitetään erikseen alla). Nämä haittavaikutukset ovat yhteisiä kaikille ACE: n estäjille. Vuonna 2018 julkaistussa kohorttitutkimuksessa , johon osallistui lähes miljoona potilasta, ACE: n estäjien käyttöön liittyi 14%: n lisääntynyt keuhkosyöpäriski viiden vuoden käytön jälkeen . Potilailla, jotka käyttivät ACE: n estäjiä yli kymmenen vuoden ajan, riski suureni 31%.

Suurin osa ACE: n estäjien haittavaikutuksista liittyy hitaampaan hajoamiseen ja bradykiniinin kertymiseen ACE: n estäjien toimesta. Näitä ovat ihoreaktiot, kuten B. exanthema (0,1-1%) ja nokkosihottuma (0,01-0,1%). Toisaalta vakavia allergisia ihoreaktioita havaitaan vain hyvin harvoin (<0,01%). Sivuvaikutus, jota pidetään ACE: n estäjille ominaisena, angioedeeman esiintyminen , voidaan myös havaita vain harvoin (0,01–0,1%).

Suurin osa hengitysteihin vaikuttavista sivuvaikutuksista voi myös liittyä bradykiniinin kertymiseen. Tämä koskee ensisijaisesti kuivaa yskää , jota esiintyy 5–35%: lla potilaista kolmen ensimmäisen kuukauden aikana. Tämä haittavaikutus ei ole annoksesta riippuvainen. Jos ilmenee kuivaa yskää, ACE -estäjä on lopetettava tai vaihdettava toiseen lääkkeeseen käyttöaiheesta riippuen.

Myös käheyttä ja kurkkukipua (0,1–1%) esiintyy. Myös astmakohtauksia ja hengenahdistusta voi esiintyä, joskin harvoin (0,01–0,1%).

ACE: n estäjien käytön aikana hypotensiota eli hypotensiota voi esiintyä riippumatta bradykiniinistä . H. alentaa verenpainetta liikaa. Tämän seurauksena voi joskus havaita huimausta, päänsärkyä ja uneliaisuutta (0,1–1%). Vakavia sydän- ja verisuonitapahtumia, kuten angina pectoris , sydäninfarkti ja pyörtyminen, on raportoitu vain yksittäistapauksissa. Tämä sivuvaikutus (joka esiintyy pääasiassa sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla) voidaan estää noudattamalla varotoimia: jos potilas on kuivunut, juo ensin neste ja lopeta diureettien käyttö (jos potilas käyttää niitä) ja aloita sitten ACE: n estäjien käyttö; sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla aloita pienemmällä annoksella kuin on tarkoitus ja lisää sitten annosta.

Toiminnallista munuaisten vajaatoimintaa voidaan toisinaan havaita veden ja elektrolyyttitasapainon häiriöiden seurauksena (0,1–1%). Proteinuria (lisääntynyt erittyminen proteiinia virtsassa) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta , kuitenkin, on harvoin (0,01-0,1%). Akuutti munuaisten vajaatoiminta ilmenee melkein vain suuririskisillä potilailla, ts. H. ihmisillä tai eläimillä, joilla on molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma , hypertoninen nefroskleroosi , sydämen vajaatoiminta , monirakkulatauti tai aiemmin esiintynyt krooninen munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoiminta on usein palautuvaa.

Kliinisesti merkittävää hyperkalemiaa esiintyy <10%: lla; lähes kaikilla potilailla havaitaan pieni, kliinisesti merkityksetön kaliumpitoisuuden nousu. Kliinisesti merkittävää hyperkalemiaa esiintyy hyvin usein potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt munuaisten vajaatoiminta, kaliumia säästävien diureettien (esim. Triamtereeni ) samanaikainen käyttö , tulehduskipulääkkeet ( ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet ), vaikea sydämen vajaatoiminta ja vanhukset. Pienet ACE -estäjien annokset eivät aiheuta tätä sivuvaikutusta.

Tämä ACE: n estäjien toinen ei-toivottu vaikutus voidaan selittää vaikutuksilla reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään, jolloin aldosteronin vapautuminen vähenee: Aldosteroni lisää natriumin ja veden imeytymistä munuaisiin samalla kun se edistää kaliumin erittymistä. Jos aldosteronin pitoisuus pienenee, tapahtuu päinvastainen vaikutus: lisääntynyt natriumin ja veden erittyminen munuaisten kautta, kun taas enemmän kaliumia jää elimistöön. Tämä voi johtaa hyperkalemiaan , joka on erityisen vaarallista sydämelle . Hyponatremia on myös harvinaista .

Vasta -aiheinen raskauden aikana : ACE: n estäjiä käytetään muun muassa raskauden aikana . ACE: n estäjiä ei saa käyttää tänä aikana, ja ne tulee korvata muilla hoitotoimenpiteillä. Katso esim. B. aplasia cutis congenita .

Vuorovaikutukset

ACE: n estäjät lisäävät veren määrää muuttavien immunosuppressiivisten lääkkeiden ( immunosuppressantit , sytostaatit ja glukokortikoidi ) sivuvaikutuksia . ACE: n estäjät lisäävät myös suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden ja insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta .

Litiumin erittymistä voidaan hidastaa häiritsemällä veden ja elektrolyyttitasapainoa . Kasvu nousu kaliumpitoisuus voi olla myös havaittu yhdistettynä kaliumia säästäviä diureetteja .

Kun sitä käytetään yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa, verenpaineen lasku on otettava huomioon. Synergistisiä vaikutuksia, joita käytetään myös terapeuttisesti, esiintyy erityisesti diureettien ja kalsiumkanavan estäjien kanssa. ACE: n estäjien verenpainetta alentava vaikutus havaittiin yksittäistapauksissa runsaasti suolaa sisältävien elintarvikkeiden nauttimisen jälkeen .

Lääkeaineet

Kansainvälinen nimistön nimet yksittäisten ACE: n estäjien päättyvät -pril . Tällä hetkellä Saksassa seuraava ACE: n estäjä on hyväksytty lääkkeeksi (aineeksi tai aihiolääkkeeksi):

tarina

ACE: n estäjillä on ollut tärkeä rooli sepelvaltimotaudin hoidossa vuodesta 1980 lähtien . Tätä varten oli ensin hankittava tietoa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmästä (RAAS). Tutkimus tästä alkoi vuonna 1898, kun reniini eristettiin, minkä mahdollistivat Robert Tigerstedt ja Per Gustav Bergman . Harry Goldblatt oletti entsyymin osallistuvan verenpaineen säätelyyn . Tämä hypoteesi pystyttiin kuitenkin todistamaan vasta vuonna 1939. Vuonna 1946 seurasivat raportit, jotka osoittivat, että kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli lisääntynyt reniiniaktiivisuus. Tästä syystä verenpaineen RAAS -tutkimusta tehostettiin 1950 -luvulta lähtien .

Perusta ACE: n estäjien kehittämiselle luotiin vuonna 1956, kun Leonard T. Skeggs Jr. setti selvitti angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) toiminnan . Tämän entsyymin merkitys verenpaineen säätelyssä alun perin aliarvioitiin.

14 vuotta angiotensiiniä konvertoivan entsyymin löytämisen jälkeen farmakologi Sérgio Henrique Ferreira havaitsi vuonna 1965, että Jararaca -lanta -kyykyn myrkky esti tätä entsyymiä in vitro. Vuonna 1970 hän ja hänestä riippumatta, Miguel Ondetti eristetty pentapeptidin BPP 5a päässä käärmeen myrkky , joka inhiboi angiotensiini-I konversio erittäin spesifisellä tavalla.

Koska BPP 5a on hyvin epävakaa kehossa, tehokkaampien ja vakaampien entsyymin estäjien etsiminen alkoi lähes samanaikaisesti. Ensimmäinen menestys tuli vuonna 1971, kun nonapeptidi- teprotidin ACE-estävä vaikutus havaittiin . Valmistajat kuitenkin pysäyttivät Teprotidin kliinisen jatkokehityksen kaksi vuotta myöhemmin kaupallisen kiinnostuksen puutteen vuoksi. Lisäksi Teprotidia oli annettava suonensisäisesti, minkä vuoksi se ei sovellu kroonisiin sairauksiin, kuten verenpaineeseen.

Ensimmäisen suun kautta otetun ACE -estäjän synteesin saavuttivat David Cushman ja Ondetti: Tietämyksen avulla ACE: n rakenteellisesta samankaltaisuudesta haimasta löydetyn karboksipeptidaasi A : n kanssa voitaisiin tuottaa sukkinyyliproliiniyhdistettä , joka ei ollut tehokas teprotidina.

1970-luvun alussa ACE: tä estävien peptidien BPP 5a ja Teprotid tehokas osittainen rakenne saatiin selville. Näiden löydösten perusteella on kehitetty uusia ei-peptidisiä ACE-estäjiä. Vuonna 1974 ACE: n estäjä kaptopriili kuvattiin ensimmäistä kertaa lääkeyrityksen Squibbin laajamittaisen lääkehaun ( seulonnan ) tuotteena . Vuonna 1981 se otettiin käyttöön terapiassa ensimmäisenä ACE -estäjänä kauppanimellä Lopirin . Tehon suhteen kaptopriili on sama kuin Teprotid.

Seuraavina vuosina yritettiin kehittää rakenteellisesti samanlaisia ​​yhdisteitä kuin kaptopriili. Tämä johti yhdisteisiin, joissa oli SH -ryhmiä ja joilla oli suurempi lipofiilisyys . Koska kaptopriilia käytettiin aluksi suhteellisen suurina annoksina kliinisissä tutkimuksissa, esiintyi lukuisia sivuvaikutuksia, joista osa vakavia. voidaan katsoa johtuvan molekyylin sulfyhydryylipitoisuudesta. Tästä syystä annoksia pienennettiin, mikä myös vähensi merkittävästi sivuvaikutusten ilmaantuvuutta. Siitä huolimatta ACE: n estäjän syntetisointi ilman sulfyylihydryylikomponenttia jatkui. Tämä tavoite saavutettiin vuonna 1980, kun Arthur A. Patchett ja Charles S. Sweet syntetisoivat ja esittelivät sulfyylihydryylittömät ACE-estäjät enalapriili ja enalaprilaatti . Jälkimmäisellä oli kuitenkin vain alhainen hyötyosuus , minkä vuoksi se tuli markkinoille etyyliesterin muodossa aihiolääkkeenä kauppanimillä Pres ja Xanef . Enalapriilia pidettiin nyt muiden rakenteellisesti samanlaisten ACE: n estäjien "prototyyppinä". Kaptopriilin ja enalapriilin lääkkeiden suuren terapeuttisen ja taloudellisen menestyksen vuoksi kehitettiin toisen sukupolven ACE -estäjiä, ja niitä on ollut saatavana 1990 -luvun alusta lähtien.

Taloudellinen merkitys

Saksassa noin 20% väestöstä ja joka toinen yli 55 -vuotias käyttää korkean verenpaineen lääkkeitä. Yli 50%: n osuudella ACE: n estäjät ovat yleisimmin määrättyjä verenpainelääkkeitä . Noin 80% ACE: n estäjillä hoidetuista korkean verenpaineen potilaista käyttää monoterapiaa , loput yhdistelmälääkettä . Reseptien määrä, joka saavutti Saksassa noin 5 miljardia määriteltyä päiväannosta (DDD) vuonna 2009 , on kasvanut lineaarisesti noin 200% viimeisten kymmenen vuoden aikana. Vuonna Saksan markkinoilla, jota hallitsee mukaan geneeriset , lääke ramipriili (68%) hallitsee selvästi, ennen enalapriilin (18%) ja lisinopriili (10%).

Vaihtoehdot

Uudempi aineiden ryhmästä AT 1 antagonistien ( sartaanien ) ei enää inhiboivat angiotensiiniä muuntavan entsyymin, mutta joilla on antagonistinen vaikutus on angiotensiini II -reseptorin 1 alatyyppi , niin että sivuvaikutuksia esiintyy harvemmin. Heidän parempi sietokykynsä perustuu siihen, että ne eivät vaikuta bradykiniinijärjestelmään. AT 1 -antagonisteja on myös ollut markkinoilla geneerisinä lääkkeinä useita vuosia (esim. Eprosartaani vuonna 2008, losartaani vuonna 2010 ), mutta ne ovat silti kalliimpia kuin ACE: n estäjät.

Toinen kohta hyökkäys on esto ja entsyymi reniini , joka on tuotettu , että munuaiset ja on vastuussa synteesi angiotensiini I Kanssa aliskireenin vuonna 2007 selektiivinen tämän entsyymin on hyväksytty, muita reniini-inhibiittori,. B. Remikiren ja Zankiren ovat kliinisissä testeissä.

Vasopeptidaasi- estäjät kuten omapatrilaattia ovat peräisin klassisesta ACE: n estäjien ja oli vielä noin hyväksyttävä terveysviranomaiset vuonna 2010, koska tutkimukset osoittivat vakavia angioedeema. Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estämisen lisäksi vasopeptidaasin estäjät estävät neutraalia endopeptidaasia , entsyymiä, joka on vastuussa verisuonten rentouttavasta eteis -natriureettisesta peptidistä (ANP).

Tehohoidon näkökohta

Tehohoidossa on osoitettu, että potilailla, joita hoidettiin ACE: n estäjillä ennen tehohoitoon tuloa, katekoliamiinien kulutus on usein suurempi keskimääräisen valtimopaineen vakauttamiseksi. Syynä tähän on todennäköisesti vasopressiinin puute , joka voidaan jäljittää edelliseen ACE -estäjähoitoon. Korvaamalla vasopressiini (ADH) katekoliamiinien tarve voidaan usein nopeasti pienentää (jos ei ole muita syitä matalaan verenpaineeseen) ja vasopressiini voidaan pienentää 12–24 tunnin kuluessa.

kirjallisuus

  • DW Cusham, MA Ondetti: Kaptopriilin ja siihen liittyvien angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjien suunnittelun historia. Julkaisussa: Hypertension. Baltimore, 17.1991, s. 589-592. PMID 2013486 .
  • E. Mutschler, G. Geisslinger, HK Kroemer, M. Schäfer-Korting: Hypertension hoito. Julkaisussa: E. Mutschler (toim.): Huumevaikutukset . Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001, ISBN 3-8047-1118-9 , s.571-587.

nettilinkit

Yksilöllisiä todisteita

  1. ^ A b S.H. Ferreira, LH Greene, VA Alabaster, YS Bakhle, JR Vane: Bradykiniiniä tehostavan tekijän eri fraktioiden aktiivisuus angiotensiini I: tä konvertoivaa entsyymiä vastaan. Julkaisussa: Nature. Vuosikerta 225, numero 5230, tammikuu 1970, s.379-380 , PMID 4312128 .
  2. ↑ a b K. Nemec, M. Schubert -Zsilavecz: Teprotidista kaptopriiliin - ACE -estäjien rationaalinen suunnittelu. Julkaisussa: Farmasia meidän aikanamme. Osa 32, numero 1, 2003, s.11-16 , doi: 10.1002 / pauz.200390001 , PMID 12577755 (arvostelu).
  3. ^ Tekniset tiedot ACE -estäjille ratiopharm (R) helmikuusta 2008 alkaen
  4. ↑ Peter Dominiak: ACE -estäjien merkitys korkeapainehoidossa: Perustettu pitkään! Julkaisussa: Farmasia meidän aikanamme. 32, 2003, s. 24, doi: 10.1002 / pauz.200390004 .
  5. ↑ Blánaid M Hicks, Kristian B Filion, Hui Yin, Lama Sakr, Jacob A Udell, Laurent Azoulay: Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät ja keuhkosyövän riski: väestöpohjainen kohorttitutkimus. Julkaisussa: BMJ. , S.K4209, doi : 10.1136 / bmj.k4209 .
  6. ↑ PV Dicpinigaitis: Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjän aiheuttama yskä: ACCP-näyttöön perustuvat kliinisen käytännön ohjeet. Julkaisussa: Rinta. Volume 129, Number 1 Suppl, tammikuu 2006, s.169S-173S, doi : 10.1378 / chest.129.1_suppl.169S , PMID 16428706 (arvostelu).
  7. ↑ ZH Israili, WD Hall: Yskä ja angioneuroottinen turvotus, joka liittyy angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjähoitoon. Katsaus kirjallisuuteen ja patofysiologiaan. Julkaisussa: Annals of internal medicine. Vuosikerta 117, numero 3, elokuu 1992, s. 234-242, PMID 1616218 (arvostelu).
  8. ↑ JB Kostis, B.Shelton, G.Gosselin, C.Goulet, WB Hood, RM Kohn, SH Kubo, E.Schron, MB Weiss, PW Willis, JB Young, J.Probstfield: Enalapriilin haittavaikutukset tutkimuksissa Vasemman kammion toimintahäiriö (SOLVD). SOLVD -tutkijat. Julkaisussa: American Heart Journal . Osa 131, numero 2, helmikuu 1996, s. 350-355 , PMID 8579032 .
  9. ↑ George L. Bakris, Matthew R. Weir: Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjän aiheuttamat nousut seerumin kreatiniinissa. Julkaisussa: Archives of Internal Medicine. 160, 2000, doi: 10.1001 / archinte.160.5.685 .
  10. ^ RD Toto, HC Mitchell, HC Lee, C.Milam, WA Pettinger: Palautuva munuaisten vajaatoiminta johtuen angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjistä hypertensiivisessä nefroskleroosissa. Julkaisussa: Annals of internal medicine. Vuosikerta 115, numero 7, lokakuu 1991, s. 513-519, PMID 1883120 .
  11. ↑ Lawrence C.Reardon, David S.Macpherson: Hyperkalemia avohoitopotilailla, jotka käyttävät angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjiä. Julkaisussa: Archives of Internal Medicine. 158, 1998, s. 26, doi: 10.1001 / archinte.158.1.26 .
  12. ↑ a b Tietoa ammattilaisille Lopirin ® Cor / 25/50 . Bristol-Myers Squibb. Marraskuusta 2006 lähtien.
  13. ↑ a b XANEF ® -asiantuntijatiedot . MSD. Tammikuusta 2006 alkaen.
  14. ↑ Yleiskatsaus useimmin määrätyistä valmisteista / vaikuttavista aineista ja niiden jakamisesta vaikuttavien aineiden ryhmiin dokumentaatiotietojen mukaan ottaen huomioon AOK -alennussopimukset ja vaikuttavan aineen sopimus. Yleiset paikalliset sairausvakuutuskassat , 1. lokakuuta 2018
  15. ↑ b c d Wolf-Dieter Müller-Jahncke , Christoph Friedrich , Ulrich Meyer: Lääkkeet historiaa . 2., tarkistettu. ja exp. Painos. Tieto Verl.-Ges, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5 , s. 175 f .
  16. ^ LT Skeggs, JR Kahn, NP Shumway: Hypertensiiniä konvertoivan entsyymin valmistus ja toiminta. Julkaisussa: Journal of experimental medicine. Osa 103, numero 3, maaliskuu 1956, s.295-299, PMID 13295487 , PMC 2136590 (ilmainen koko teksti).
  17. ^ CG Smith, JR Vane: Kaptopriilin löytäminen. (PDF) Julkaisussa: FASEB journal: the Federation of American Societies for Experimental Biology. Osa 17, numero 8, toukokuu 2003, s. 788-789, doi: 10.1096 / fj.03-0093life , PMID 12724335 .
  18. ↑ Manfred Anlauf: Angioteniini- reniinisysteemin estäjät . Julkaisussa: Dieter Paffrath; Ulrich Schwabe (toim.): Drug Ordinance Report 2010: Current Data, Costs, Trends and Comments (saksankielinen painos) . Springer, Berliini 2010, ISBN 3-642-13379-7 , s.219-252.
  19. ^ Paul Martini -säätiön (PMS) symposium 23. lokakuuta 2009 Heidelbergissä (PDF; 102 kB) Haettu 18. elokuuta 2010.