Käsitteet veri-aivoesteen voittamiseksi

Veren-aivoesteen kaavio

Veren-aivoesteen voittamisen käsitteet mahdollistavat aivojen toimittamisen vaikuttavilla aineilla terapeuttisiin tarkoituksiin . Veri-aivoesteen on dynaaminen käyttöliittymä, joka valvonnan kautta virtaa (virta, kirjaimellisesti: sisäänvirtaus) ja ulosvirtaus (ulosvirtaus), joka ravinteet, lääkkeet , lääkkeet , ksenobioottien ja muita yhdisteitä voidaan toimittaa aivoihin. Tämä takaa keskushermostolle (CNS) optimaalisen ympäristön.

Sen suojaava tehtävä tekee kuitenkin veri-aivoesteen esteen monille potentiaalisille aktiivisille aineosille ja estää siten niiden käytön lääkehoidoissa. Noin 98% mahdollisista neurofarmaseuttisista lääkkeistä epäonnistuu tämän vuoksi. Vain suhteellisen harvat neurologiset ja psykiatriset sairaudet, kuten mielialahäiriöt , kuten masennus , epilepsia tai krooninen kipu, voidaan hoitaa pienillä lipofiilisillä aktiivisilla aineosilla.

Sen sijaan neurodegeneratiivisten sairauksien , kuten Alzheimerin taudin , Huntingtonin taudin ja amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS), hoitoa ei ole . Ei tehokas lääkehoidot ovat tunnettuja varten aivokasvaimia , aivohalvauksia , selkäydinvamma ja aivovammojen vammat . Veri-aivoesteet ovat myös este lapsuuden oireyhtymissä, kuten autismi , lysosomaaliset varastointisairaudet , hauras X-oireyhtymä tai ataksia , mikä estää aiemmat lääkehoitomenetelmät. Jopa sellaisissa sairauksissa kuin multippeliskleroosi , taudin etenemistä keskushermostossa ei voida pysäyttää, koska annettavat lääkkeet vaikuttavat vain ääreisillä. Periaatteessa monia näistä sairauksista voitaisiin hoitaa aktiivisilla aineosilla, jotka perustuvat esimerkiksi entsyymeihin , geeneihin tai bioteknologisesti tuotettuihin proteiineihin - jos ne voivat ylittää veri-aivoesteen. Hoito on kuitenkin mahdollista vain, jos nämä aineet pääsevät toiminta-alueelle - ts. Keskushermostoon - riittävässä, ts. Terapeuttisesti tehokkaassa, pitoisuudessa. Vuosikymmenien ajan on siis tehty intensiivistä tutkimusta menetelmistä, joiden tarkoituksena on mahdollistaa aktiivisten aineiden kulkeutuminen aivoihin ohittamalla tai - mieluiten valikoivammin - avaamalla veri-aivoesteet. Veren-aivoesteen voittamiseksi on kehitetty useita strategioita tai ne ovat edelleen kehitysvaiheessa.

Veren-aivoesteen ohittaminen - intratekaalinen ja intraventrikulaarinen lääkeaine

Kaaviokuva Ommayan säiliöstä päänahan alla.

Lääkkeen kulkeutumisen keskushermostoon ilmeisin muoto veri-aivoesteen ohittamiseksi on injektio suoraan aivo-selkäydinnesteeseen ( intratekaalinen ) tai suoraan aivokammioon ( intraventrikulaarinen ) .Lääke injektoidaan suoraan nesteeseen . Tätä menetelmää sovelletaan esimerkiksi intratekaalisen kemoterapian muun muassa foolihapon - antagonisti metotreksaatti (MTX), jossa sytarabiinin (AraC), ja kortisoli ; erityisesti potilaille, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia ja aggressiivinen lymfooma . Kolminkertaisessa intratekaalisessa kemoterapiassa aivokalvon leukemian hoitamiseksi kolme vaikuttavaa ainetta levitetään yhdessä nesteeseen.

Aktiivisten ainesosien intratekaalinen käyttö on - verrattuna aktiivisten ainesosien laskimonsisäiseen (systeemiseen) antamiseen - huomattavasti monimutkaisempi ja myös epämiellyttävämpi monille potilaille. Lisäksi huomattavasti lisääntyneen infektio- ja loukkaantumisriskin vuoksi käyttäjillä on erityisen tiukat hygienia- ja tekniset vaatimukset tällaisissa antotavoissa. Injisoimalla lääkkeitä, joilla on pitkävaikutteinen vapautuminen ( hidas vapautuminen ) , annosväliä voidaan pidentää - venyttää - esimerkiksi 14 päivän välein. Päänahan alle istutetun Ommaya-säiliön käyttö on vähemmän monimutkaista . Istutettavia lääkeaineen pumppujen samanlaista lähestymistapaa . Vaikeassa kivussa tämä menetelmä voidaan valita esimerkiksi morfiinin annostukselle . Aktiivinen ainesosa voidaan antaa myös intratekaalisesti tällaisen pumpun kautta spastisuuden hoitamiseksi , esimerkiksi baklofeenilla varustetussa multippeliskleroosissa . Menetelmää käytettiin ensimmäisen kerran vuonna 1984 ja se on perustettu siitä lähtien.

Intratekaalisesti levitetyt vaikuttavat aineosat formuloidaan yleensä erityisesti tätä annosmuotoa varten. Ne eivät esimerkiksi saa sisältää mitään bakteereja tappavia aineita tai useita muita apuaineita, jotka ovat yleisiä lisäaineita suonensisäisesti annettavissa lääkkeissä.

Muutamien sairauksien kohdalla intratekaalisen tai intraventrikulaarisen lääkeaineen käyttö mahdollistaa tehokkaan hoidon. Nämä kaksi menetelmää veri-aivoesteen ohittamiseksi eivät kuitenkaan sovellu aivokasvainten hoitoon. Syynä tähän on aktiivisten aineosien diffuusio aivojen parenkyymiin , joka on rajoitettu vain muutamaan millimetriin .

Veri-aivoesteen aukko, jota voidaan käyttää kokeellisesti ja terapeuttisesti, on aivojen sisään menevät kallon hermot . On osoitettu, että esimerkiksi nenän kautta annetut neurotrofiinit , neuropeptidit , insuliini , sytokiinit ja jopa DNA voivat päästä keskushermostoon hajuhermon kautta . Kantasolut voidaan myös salakuljettaa aivoihin tällä tavalla .

Veri-aivoesteen ylittäminen terapeuttisiin tarkoituksiin

Ehjä veri-aivoeste on elintärkeä jokaiselle selkärankaiselle. Monille vaikuttaville aineille, joiden oletetaan kehittävän vaikutuksensa keskushermoston ulkopuolella, veri-aivoesteen pidättyminen on tärkeä hyväksymiskriteeri , jotta voidaan turvallisesti sulkea pois toisinaan esiintyvät huomattavat sivuvaikutukset. odotettavissa, varsinkin kun lääkettä käytetään jatkuvasti. Toisaalta veri- aivoesteet ovat ylitsepääsemätön este monille yhteyksille neurologisten sairauksien hoidossa.

Lipofilisointi

  • Morfiinin rakennekaava

  • Kodeiini (= 3-metyylimorfiini) on hieman lipofiilisempi kuin morfiini metyloinnin takia

  • Heroiini on lipofiilisempi kuin morfiini kahden asetyyliryhmän takia, minkä vuoksi se voi ylittää veri-aivoesteen paljon helpommin.

Molekyylin kyky diffundoitua veri-aivoesteen endoteelin läpi määräytyy ensisijaisesti sen rasvaliukoisuuden ( lipofiilisyyden ) ja koon perusteella. Molekyylin muokkaaminen lipofiilisillä ryhmillä voi siten parantaa aivojen tunkeutumista. Klassinen esimerkki tästä on di- asetylointi luonnollinen aine morfiini ja diacetylmorphine ( heroiini ). Heroiinin (log P = 1,12) imeytyminen aivoissa on yli 25 kertaa suurempi kuin morfiinin (log P = 0,2) (katso taulukko 1). Vastaavat tulokset saadaan aivojen imeytymisindeksistä (BUI) radioaktiivisesti leimatulle morfiinille, kodeiinille ja heroiinille, joka injektoidaan kaulavaltimoon. BUI on alle morfiinin, 24% kodeiinin ja 68% heroiinin havaitsemisrajan.

Tämä aihiolääkekonsepti voi johtaa aivojen tunkeutumisen parantumiseen jopa aktiivisten peptidiaineiden kanssa.

Käsite epäonnistuu kuitenkin molekyyleille, joiden moolimassa on yli 500 g · mol -1 , koska tällaiset aineet eivät enää koonsa vuoksi pääse diffuusiona veri-aivoesteen läpi. Lisäksi lipofilisaatioon liittyy aktiivisen aineosan huomattavasti huonompi liukoisuus. Suun kautta annettaessa ruoansulatuskanavassa voi kuitenkin imeytyä vain liuenneita vaikuttavia aineita. Lipofilisointi aiheuttaa luonnollisesti myös lisääntyneen imeytymisen muissa, ei-aivosoluissa. Lipofilisointi on tehotonta myös ulosvirtauksen kuljettajia vastaan, jotka kanavoivat diffundoidun vaikuttavan aineen endoteelista.

Kuljettajan hyödyntäminen

L- DOPA (= levodopa) ylittää veri-aivoesteen LAT1-kuljettajan avulla
Dopamiini ei puolestaan ​​voi ylittää veri-aivoestettä

Veri-aivoesteen endoteelissa on useita kuljetusjärjestelmiä, jotka tarjoavat aivoja välttämättömillä hydrofiilisillä aineilla. Yksi lähestymistapa aktiivisten aineiden salakuljetukseen aivoihin on käyttää näitä kuljettajia. Tätä käytetään esimerkiksi Parkinsonin taudin hoidossa . Sairailla potilailla on aivoissa välittäjäaine dopamiinin puute . Dopamiinin antaminen olisi tältä osin tehotonta, koska dopamiini ei voi ylittää veri-aivoestettä. Jos toisaalta annetaan levodopaa , ei-proteogeenistä a-aminohappoa, se syötetään aivoihin LAT1-kuljettajan kautta ja metaboloituu sitten dopamiiniksi. LAT1-kuljettaja kuuluu LNAA (suuri neutraali aminohappo) -kuljettajaperheeseen .

Myös epilepsialääke gabapentiini , verenpainetta alentava α-metyylidopa ja sytostaattien melfalaanin ja asivisiini voi LNAA transporter veri-aivoesteen.

Yläraja olemassa olevien kuljetusjärjestelmien hyödyntämiselle on noin 500-600 g · mol −1 .

Vektorointi

Toinen tapa ylittää veri-aivoesteet lääkkeen kanssa on vektorisointi. Tämä lähestymistapa perustuu havaintoon, että jotkut makromolekyylit, kuten transferriini , matalatiheyksinen lipoproteiini ja insuliini, voivat ylittää veri-aivoesteen monivaiheisen prosessin kautta, joka tunnetaan nimellä reseptorivälitteinen transtosytoosi . Aivokapillaarien endoteelisolujen pinnalla sijaitsevien ja verisuonten lumeniin ulkonevien reseptorien kautta makromolekyylit salakuljetetaan endoteelisolujen sisätilaan vesikkeleiden kautta ja kuljetetaan sitten solun toiselle puolelle (abluminaalinen) puolella) ja purettu. Jos vaikuttavan aineen molekyyli on sitoutunut tällaiseen makromolekyyliin, reseptorivälitteistä transsytoosia voidaan käyttää veri-aivoesteen voittamiseksi.

Esimerkki tästä on transferriinireseptori , jota voidaan käyttää sitä vastaan ​​suunnattujen monoklonaalisten vasta-aineiden avulla aktiivisten aineiden kuljettamiseen veri-aivoesteen läpi. Tämä reseptori on yleensä vastuussa raudan kuljettamisesta veri-aivoesteen läpi. Toinen tavoite on insuliinireseptorin , joka on myös endoteelisolujen ja veri-aivoesteen ilmaistuna on. Molemmilla vektoreilla eri, myös suurempia peptidejä salakuljetettiin onnistuneesti veri-aivoesteen läpi eläinmallissa. Vektorointi on erittäin lupaava lähestymistapa erityisesti sellaisten neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa, joiden aktiivisia aineosia tarvitaan vain pieninä pitoisuuksina. Sytostaatit, kuten doksorubisiini, sitoutuivat myös transferriinireseptorivasta-aineisiin.

Transsytoosin ilmiö ei kuitenkaan rajoitu makromolekyyleihin. Vaikka tarkkaa mekanismia ei ole aina selvitetty, on osoitettu, että pienet peptidit ja pienimolekyylipainoiset aineet voivat myös päästä soluun tällä tavoin. Vektorointi veri-aivoesteen ylittämiseksi on siten mahdollista myös lyhyillä peptidisekvensseillä. Perus protegriini johdannaiset, kuten Syn-B ja penetratiinia johdettu siitä homeodomeenin ja Antennapedian , joka on transkriptiotekijä päässä Drosophila , käytettiin vektoreina aktiivisia ainesosia, kuten doksorubisiini . Toinen peptidi vektori on HIV-TAT ( Trans-Activator of Transcription ) , joka koostuu yhdestätoista pääasiassa emäksisiä aminohappoja ja on eristetty siitä transduktiodomeeni on HI-viruksen . Peptidi, jolla on samanlaiset ominaisuudet, on Transportan , soluun tunkeutuva peptidi, joka koostuu 27 aminohaposta .

Transgeenisillä makrofageilla proteiineja voidaan supistaa veri-aivoesteen läpi.

Kationisointi

Positiivisesti varautuneet molekyylit (kationit) voivat ylittää veri-aivoesteen adsorptiovälitteisen transtosytoosin , joka tunnetaan myös nimellä kationinen kuljetus, avulla. Adsorptiovälitteisessä transtosytoosissa glykoproteiinien negatiivisesti varautuneen solun pinnan ja positiivisesti varautuneiden molekyylien väliset sähköstaattiset vuorovaikutukset aiheuttavat epäspesifisen sitoutumisen solujen pintaan, minkä seurauksena ne otetaan ja kuljetetaan endotelian sytoplasman läpi. Kationinen transtosytoosi veri-aivoesteen endoteelin läpi mahdollistaa suuremman aineensiirron kuin reseptorivälitteinen transtosytoosi.

Vasta-aineiden kationointia on käytetty onnistuneesti veri-aivoesteen ylittämiseksi useissa eri tutkimuksissa ja käyttöalueilla. Esimerkiksi β-amyloidiplakkien tekemiseksi näkyviksi tai mitokondrioiden kohdentamiseksi.

Peptideillä ja proteiineilla, joiden isoelektrinen piste on emäksinen, on jo positiivinen varaus . Yksi lähestymistapa ei-emäksisten peptidien ja proteiinien imeytymisen parantamiseen aivoissa on modifioida kemiallisesti niitä luonnossa esiintyvien polyamiinien , kuten putressiinin , spermidiinin tai spermiinin, avulla . Vaihtoehto tälle on aktiivisten ainesosien peptidien ja proteiinien konjugointi emäksisiin peptideihin, kuten Syn-B, kuten vektorointia koskevassa luvussa kuvataan. Synteettisiä polyamiineja, kuten polyetyleeni-imiiniä , voidaan myös käyttää helpottamaan aktiivisten aineosien ja DNA: n kuljettamista veri-aivoesteen läpi.

Kationoinnin vaikutus sallii aktiivisten aineiden ja diagnostisten aineiden kulkeutumisen veri-aivoesteen läpi, mutta samalla aiheuttaa huomattavasti lisääntyneen annoksen imeytymisen maksassa ja munuaisissa - vastaavien odotettujen sivuvaikutusten kanssa.

Nanohiukkaset

Polylaktidikoglykolidi on potentiaalinen nanokuljettaja
Polysorbaatti 80
Apolipoproteiini E sitoutuu polysorbaatti 80: llä päällystettyihin nanohiukkasiin

1990-luvulla, havaittiin kokeissa nanohiukkasten koostuu biologisesti yhteensopivasta polymeerejä , että nämä hiukkaset pystyvät läpäisemään veri-aivoesteen tietyissä olosuhteissa. Näiden hiukkasten halkaisija on yleensä 50 - 300 nm. Toimimattomia, puhtaita polymeerihiukkasia tässä muodossa ei voida kuljettaa endoteelin läpi aivoihin. Reseptorivälitteinen kuljetus on mahdollista vain erityisellä toiminnallisuudella, yleensä polysorbaatti 80: llä tai poloksameereillä . Käytetyt polymeerit ovat enimmäkseen polylaktideja (PLA), polylaktidikooklykolidia (PLGA) ja erilaisia polysyanoakrylaatteja , kuten polybutyylisyanoakrylaatti (PBCA), jotka ovat farmakologisesti turvallisia ja hyväksyttyjä muihin sovelluksiin, esimerkiksi kirurgisina ompeleina . Hiukkasiin loukkuun jääneet vaikuttavat aineet voidaan kuljettaa aivoihin reseptorivälitteisen transtosytoosin avulla.

Oleelliset edellytykset nanohiukkasten aivojen tunkeutumiselle ovat - niiden koon lisäksi - mahdollisimman pitkä verenkiertoaika veressä ja asianmukaiset pintaominaisuudet. Puoliintumisaika plasmassa on yleensä saavutetaan PEGylaatio ja vuorovaikutusta endoteelin kanssa polysorbaatti on jo kuvattu. Tarkkaa kuljetusmekanismia ei ole vielä lopullisesti selvitetty. Hiukkasten polysorbaattipinnoite johtaa kuitenkin ilmeisesti apolipoproteiini E: n tai B: n adsorptioon veriplasman hiukkasiin . Tämän seurauksena LDL-reseptori tunnistaa nanopartikkelit LDL- jäljittelijöiksi ja kulkeutuu endoteelin sisäosiin. Sen jälkeen aktiivinen ainesosa joko vapautuu endoteelista, mikä antaa sen päästä aivoihin diffuusiona, tai hiukkaset karkotetaan kokonaan abluminaalisen puolen läpi aivoihin (transsytoosi).

Nanohiukkaslääkkeiden jakelu on edelleen prekliinisessä tutkimuksessa. Eläinmallissa (rotta) on saavutettu lupaavia tuloksia siirrettyjen glioblastoomien hoidossa . Hiukkaset ladattiin doksorubisiinilla. Doksorubisiinin kulkeutumista aivoihin voitaisiin lisätä kertoimella 60. Aivokasvainten kemoterapia, jota on vaikea toteuttaa veri-aivoesteen kemiallisten lääkeaineiden läpäisemättömyyden takia, on yksi näiden nanohiukkasten lääkeainejärjestelmien kehittämisen päätavoitteista.

Nanohiukkasten kudosspesifinen tai reseptorikohtainen kohdentaminen on myös mahdollista erityisillä ligandeilla .

Polymeerien kanssa käytetyn nanohiukkasten lähestymistavan lisäksi testataan myös nanokokoisia liposomeja ja dendrimeerejä potentiaalisina lääkeaineen kuljettajina. Erityistä huomiota kiinnitetään myös keskusteluun sen riskeistä, joka käydään koko nanoteknologian yhteydessä.

Liuottimet ja pinta-aktiiviset aineet

Suonensisäisesti annetut yhdisteet, kuten etanoli , dimetyylisulfoksidi tai glyseriini, voivat johtaa veri-aivoesteen liuottimen aiheuttamaan aukkoon. Eläinmallissa (poikasessa) liuottimen pitoisuus on yli 1 mg / kg ruumiinpainoa. Nämä yhdisteet oletettavasti häiritsevät endoteelin solukalvon toimintaa, mikä mahdollistaa aineiden kuljettamisen solujen diffuusion kautta.

1-O-heksyylidiglyseroli (rasemaatti)

Jos lyhytketjuisia alkyyliglyseroleja , kuten 1-O-heksyylidiglyserolia , ruiskutetaan hiirien tai rottien kaulavaltimoon yhdessä markkeriaineiden kanssa, näiden markkereiden otto aivoihin lisääntyy merkittävästi. Suuremmat molekyylit, jotka muuten eivät ylittäisi veri-aivoestettä, kuten metotreksaatti , vankomysiini tai gentamisiini , voivat diffundoitua aivoihin alkyyliglyserolin läsnäolon vuoksi. Tätä vaikutusta ei havaita, kun alkyyliglyserolia annetaan laskimoon. Amfipaattisen glyseroleista avata veri-aivoesteen noin 5 120 minuuttia. Alkyyliglyserolien pitoisuudet ovat millimolaarialueella. Nämä pinta-aktiivisten aineiden kaltaiset yhdisteet muodostavat vesikkelirakenteita aktiivisten aineosien tai markkerien kanssa . Alkyyliglyserolit ovat suurelta osin myrkyttömiä ja farmakologisesti vaarattomia. Mekanismi, jolla veri-aivoesteet ylitetään, on suurelta osin selittämätön. Kyse on kuitenkin tietysti kuljetuksesta tiukkojen risteysten kautta .

Kun pinta-aktiivinen aine natriumlauryylisulfaatti ruiskutetaan kaulavaltimoon, se lisää merkittävästi veri-aivoesteen läpäisevyyttä. Natriumlauryylisulfaatti on farmakologinen adjuvantti, jota käytetään erilaisissa vaikuttavien aineosien formulaatioissa. Tällaisten formulaatioiden asianmukainen käyttö voi siten johtaa odottamattomiin tuloksiin. Adjuvantti natriumlauryylisulfaatti interleukiini-2- formulaatiossa sai kissojen veri-aivoesteen yllättäen läpäiseväksi piparjuuriperoksidaasimarkkeriaineelle. Samanlaisia ​​vaikutuksia havaittiin myös täyteaineella polysorbaatti-80. Hiirelle riittävät annokset ovat 3 mg painokiloa kohti. Kyotorfiini , neurofysiologisesti aktiivinen dipeptidi, ei kykene ylittämään veri-aivoestettä ja osoittamaan neurologista vaikutusta. Neurologinen vaikutus saavutetaan vain yhdessä polysorbaatti-80: n kanssa.

Virtauksen esto

Verapamiili, kalsiumantagonisti, estää P-glykoproteiinia
Siklosporiini estää myös P-glykoproteiinia

Monet molekyylit pystyvät ylittämään veri-aivoesteen sekä koon että lipofiilisyyden vuoksi. Leviämisen jälkeen endotelian sytoplasmaan ne kuljetetaan kuitenkin takaisin onteloon ulosvirtauspumpuilla, kuten P-glykoproteiinilla. Yksi strategia näiden molekyylien saamiseksi aivojen saataville on sammuttaa nämä ulosvirtauksen kuljettajat. Periaatteessa tämä on mahdollista:

  1. Geenisäätelyn että transkriptionaaliset tai translaation vaihe
  2. Muutokset kalvokohdistuksessa ribosomien kuljettajien synteesin jälkeen
  3. Estäminen estäjien ( samanaikaisten lääkkeiden ) kautta

Vaikka kaksi ensimmäistä menetelmää ovat soluviljelytasolla vielä hyvin varhaisessa kehitysvaiheessa, ulosvirtauksen estäjillä on laaja kokemus eläimistä ja kliiniset tutkimukset ihmisillä.

Tunnetaan nyt useita aineita, jotka estävät ulosvirtauksen - erityisesti P-glykoproteiinin kautta.

Hiirillä, joissa MDR1-geeni on kytketty pois päältä ( tyrmäys ) siten, että P-glykoproteiinia ei tuoteta endoteelissa, on havaittu huomattavasti lisääntynyt useiden aktiivisten aineiden ottaminen aivoihin veri-aivoesteen kautta. Verrattuna villityypin on hiiri , esimerkiksi konsentraatio suhde nousi aivoihin verta HIV-proteaasi- inhibiittorit nelfinaviiri , indinaviiri ja sakinaviiri kertoimella 7-36 osoitteessa. Tapauksessa, että taksaanien doketakselin ja paklitakselin pitoisuus aivoissa kasvaa kertoimella 7-28 ja tapauksessa digoksiinin kertoimella 10. Verapamiilin tapauksessa, absorptio aivoissa on kasvanut kertoimella 8.5.

Vertailukelpoisia tuloksia saatiin villityyppisten hiirten ja rottien, joille selektiivisesti toimivan P-glykoproteiinin estäjät, kuten valspodar (PSC 833, joka on syklosporiini johdannainen), elacridar (GF120918) ja zosuquidar (LY335979) annettiin. Rotilla, joille annettiin siklosporiinia, verapamiilipitoisuus aivoissa kasvoi kertoimella 9,6.

Verapamiili - kalsiumantagonistiksi hyväksytty lääke - on itsessään tehokas lääkeaine eläinkokeissa, mikä voi merkittävästi lisätä myöhemmin käytettyjen vaikuttavien aineiden imeytymistä aivoihin. Tämä on osoitettu eläinmalleissa, joissa käytetään sytostaattisia vinka-alkaloideja . Procyanidiinilla on samanlainen vaikutus .

Ulosvirtauksen estämismenetelmän haittana on, että annetut estäjät - varsinkin ensimmäisen sukupolven, kuten verapamiili ja siklosporiini - ovat itse farmakologisesti aktiivisia ja niillä on siten useita ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Toisen ja kolmannen sukupolven P-glykoproteiini-inhibiittoreilla nämä vaikutukset vähenevät merkittävästi. Lisäksi sama estetään kaikissa soluissa, jotka ilmentävät P-glykoproteiinia. Täten suolen epiteelisolujen apikaalinen puoli, joka on systeemisesti annosteltuna ulosvirtauksen estäjille, sappikanavat (Bilis canaliculi) , munuaisputket ja istukka , samoin kuin siemennesten tubulusten valopuolelle .

BCRP: llä ( Breast Cancer Resistance Protein ), joka on veri-aivoesteen toiseksi tärkein ulosvirtauksen kuljettaja, ei tietenkään ole juurikaan vaikutusta vaikuttavien aineiden kuljetukseen. Tämä havaittiin kokeissa knockout-hiirillä, joissa BCRP: tä koodaava ABCG2-geeni oli kytketty pois päältä.

Ulosvirtauksen estoa pyritään erityisesti syöpähoidossa, koska monet syöpäsolut ilmentävät P-glykoproteiinia suuressa määrin hoidon aikana ja voivat siten suurelta osin välttää sytostaattien vaikutukset. Sitten kasvaimet eivät enää reagoi annettuihin sytostaatteihin.

Veri-aivoesteen avaaminen terapeuttisiin tarkoituksiin

Kaaviokuva tiukasta risteyksestä (d)

Veri-aivoesteen avaaminen terapeuttisiin tarkoituksiin on yllä esitettyjen kahden periaatteen lisäksi toinen strategia vaikuttavien aineiden toimittamiseksi aivoihin, jotka normaalisti eivät kykene ylittämään veri-aivoestettä. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi tämän menettelyn on avata tai ainakin löysää tiiviiden liitosten reversiibelisti kuin mahdollista , jotta mahdollistamiseksi parasellulaarisen lääkkeen kuljetus aivoihin. Veri-aivoesteen - ja erityisesti tiukkojen liitosten - molekyylirakenteen ymmärtämisen lisääntyessä on kehitetty uusia tapoja ja menetelmiä veri-aivoesteen farmakologiseen, mutta myös fyysiseen, avaamiseen. Suurin osa näistä toimenpiteistä on edelleen prekliinisissä testeissä.

Kun veri-aivoeste avataan, on olemassa yleinen riski, että aivoille myrkylliset plasman proteiinit voivat diffundoitua ja laukaista sitten krooniset neuropatologiat .

Tiukka liitosmodulaatio

Tiiviisiin liitoksiin vaikuttavat liitännät tunnetaan tiukoina liitosmodulaattoreina. Edistysaskeleet genomisessa lääkekehityksessä, korkean suoritustehon seulonnan , kombinatorinen kemia ja bioinformatiikan ovat johtaneet kehittämiseen tai tunnistamaan useita aineita, jotka pystyvät suoraan kohdistaa yksittäisten peptidien tiiviiden liitosten ja vyöliitos ja siten moduloida solu- endotelian solukontakti.

Modulaattoreita, jotka kohdentuvat suoraan lujat liitokset ovat peräisin, esimerkiksi, mistä enterotoksiinit bakteerien Vibrio cholerae ja Clostridium perfringens . Vibrio cholerae - kolera taudinaiheuttaja - muotoja, muun muassa zonula toksiinia (ZOT, Zonula occludens = tiiviin liitoksen). ZOT on 45 kDa: n proteiini, joka koostuu 399 aminohaposta ja joka on vuorovaikutuksessa suolistossa siellä olevan endoteelin pintareseptorin - ZOT-reseptorin - kanssa ja laukaisee siten solunsisäisen signaalikaskadin, jota ei ole vielä täysin ymmärretty. Muun muassa aktivoituu entsyymiproteiinikinaasi A , joka katalysoi tiukkojen liitosten hajoamista. Yksittäisillä aivojen endoteelikerroksilla ZOT aiheuttaa transendoteelin sähköisen vastuksen (TEER) merkittävän vähenemisen in vitro , mikä on palautuva. Sakkaroosin , inuliinin, paklitakselin ja doksorubisiinin markkerimolekyylien kohdalla parasolujen läpäisevyys lisääntyy merkittävästi. 12 kDa: n aktiivinen ZOT-fragmentti AG ja aktiivinen ZOT-domeeni (AT1002), jotka koostuvat vain kuudesta aminohaposta (yhden kirjaimen koodissa: FCIGRL), sitoutuvat myös ZOT-reseptoriin.

OCC2 peptidi, joka koostuu 44 aminohaposta, sitoutuu selektiivisesti toiseen domeeniin tiiviin liitoksen proteiini okkludiinin , mikä myös helpottaa parasellulaarista kuljetusta.

Bradykiniini , joka on verisuonia laajentava oligopeptidi koostuu yhdeksästä aminohaposta , sitoutuu B- 2 -reseptoreihin luminaalipuolelle endoteelissä. Seurauksena on, että vapaan solunsisäisen pitoisuus lisää kalsiumia - ionia , ja transmembraanisten Tight-junction -proteiinien kanssa aktivoituu okklusiini ja Claudiniin liittyvä aktiini-myosiinikompleksi, jolloin avoimet tiukat liitokset.

Veri-aivoesteen osmoottinen aukko

Kaavioesitys vaikutuksista, jotka aiheutuvat hyperosmolaaristen liuosten vaikutuksesta veri-aivoesteeseen. Lumenin suuren pitoisuuden vuoksi endotelia kutistuu ja tiukkojen liitosten väliset yhteydet löystyvät.

Pian tiukkojen liitosten löytämisen jälkeen vuonna 1970 esitettiin teesi, että hyperosmoottisten liuosten vaikutus endoteelisoluihin voisi avata veri-aivoesteen. Vuonna 1980 tätä menetelmää käytettiin ensimmäistä kertaa, ja vuonna 1984 elektronimikroskooppikuvat tarjosivat kokeellista näyttöä tästä opinnäytteestä. Elektronitiheät markkerit olivat levinneet aivoihin tiukkojen liitosten kautta.

Hyperosmolaariset liuokset, esimerkiksi mannitoli tai arabinoosi, infusoidaan sisäisen kaulavaltimon kautta . Eri osmoottinen paine endoteelisolujen ja infusoidun liuoksen välillä aiheuttaa nestehäviön endoteelisoluissa, mikä johtaa niiden kutistumiseen. Kutistuminen luo solujen välille vetovoimia, mikä johtaa tiukkojen liitosten aukkoon ja siten veri-aivoesteen aukkoon.

Intravaskulaarisen ja interstitiaalisen tilan välisen konsentraatiogradientin vuoksi suuri määrä vettä virtaa takaisin plasmasta aivoihin (irtovirta) . Tämän seurauksena veteen liuenneet molekyylit pestään aivoihin aiheuttaen turvotusta .

Endoteelisolujen kutistumisen aiheuttama tiukkojen liitosten aukko on noin 20 nm, jolloin molekyylit, joiden hydrodynaaminen halkaisija on noin 20 nm, voivat diffundoitua aivoihin. Veri-aivoesteen avautuminen on palautettavissa tällä menetelmällä. Se palautuu kokonaan kymmenestä minuutista kahteen tuntiin infuusion jälkeen. Altistumisaika hyperosmolaariselle liuokselle on noin 30 sekuntia. Esikäsittelyllä Na + / Ca 2+ - kanavasalpaajat avaamisjakso pidentää veri-aivoestettä.

Menetelmää testattiin eläinmalleissa useilla vesiliukoisilla lääkkeillä, peptideillä, vasta-aineilla, entsyymeillä ja virusvektoreilla geeniterapiaa varten. Eri klinikoilla tehdään useita kliinisiä tutkimuksia aivokasvainten hoidosta yhdessä kemoterapeuttisten aineiden kanssa. Tulokset ovat lupaavia tälle sovellukselle.

Ultraääni

Rotan eristetyt aivot. Punainen fluoresenssi osoittaa veri-aivoesteen alueet, jotka on avattu paikallisesti ultraäänen avulla. Erittäin polaarinen fluoresoiva väriaine ei voi ylittää käsittelemätöntä veri-aivoestettä vasemmalla pallonpuoliskolla.
Kaavioesitys veri-aivoesteen paikallisesta aukosta kohdennetun ultraäänen avulla.
Poikkileikkaus saman aivojen läpi. Fluoresenssijakauma osoittaa ultraäänen vaikutuksen myös aivojen syvemmillä tasoilla.
Rotan magneettikuvaus kohdennetun ultraäänikäsittelyn aikana. + -Merkitty alue osoittaa aivojen alueille, joihin on tunkeutunut MRT-varjoaine. Erittäin polaarinen varjoaine ei voi tunkeutua käsittelemättömille alueille.
Myös rotan eristetyt aivot. Päivänvalossa oleva trypaanisininen väri näyttää veren-aivoesteen alueet, jotka on avattu ultraäänellä.
Rotan magneettikuvaus hoidon aikana fokusoidulla ultraäänellä (edestä katsottuna). Kun aivojen alue on tunkeutunut MRI-varjoaineeseen. Pääkallon alapuolella, tummanharmaa, vesiallas äänen siirtämistä varten.

Veri-aivoeste voidaan avata kohdennetulla ultraäänellä . Tämä vaikutus osoitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1956. Veri-aivoesteen aukko voidaan havaita värjäämällä aivot trypaanisinillä - elintärkeällä väriaineella, joka normaalisti ei pääse veri-aivoesteen läpi - ja radioaktiivisesti leimatulla fosfaatilla . Mitään muutoksia endoteelissa ei voitu havaita mikroskooppisesti. Ultraäänen käyttö johti kuitenkin aivovammoihin. Vuonna 1960 veri-aivoeste avattiin ensimmäisen kerran ultraäänellä vain vähäisin vaurioin ympäröivään parenkyymiin. Kaikki nämä kokeet suoritettiin korkean intensiteetin fokusoidulla ultraäänellä , tehoalueella 4000 wattia / cm2. Tämä luo kavitaatiokuplia, jotka voivat tuhota kudoksen peruuttamattomasti.

Kohdista ultraääni mikrokuplilla

Veri-aivoesteen avaaminen ultraäänellä ja samanaikaisesti annetuilla mikrokuplilla (mikrokuplilla) käytettiin ensimmäisen kerran vuonna 2001. Lähestymistapa on, että kavitaatiokuplia ei tarvitse muodostaa, mutta ruiskutetut mikrokuplat ottavat vastaan ​​kavitaatiokuplien toiminnan, joka muuten syntyy korkealla ultraääniteholla. Tämä voi vähentää merkittävästi ultraäänen tehoa; hoidetun kallon tai ympäröivän kudoksen ylikuumenemisen riskiä ei enää ole. Teknologia on sillä välin kehittynyt niin pitkälle, että veri-aivoesteen avautuessa aivoissa ei voida havaita apoptoosia , iskemiaa tai muita pitkäaikaisia ​​vaurioita. Muutama tunti hoidon jälkeen veri-aivoesteen uusi tila palautuu.

Ultraäänen painopiste voidaan ohjata mihin tahansa aivojen alueeseen. Tämä mahdollistaa veri-aivoesteen avaamisen valikoivasti, rajoitettuna tiettyihin aivojen alueisiin. Tällä tavalla levitetyt aktiiviset ainesosat voivat levitä kohdennetusti näille alueille. Käsiteltyjä alueita voidaan seurata tarkasti samanaikaisella magneettikuvantamisella (MRT). MRI: ssä käytetty varjoaine , esimerkiksi gadopentetaattidimeglumiini , tunkeutuu aivoihin vain veri-aivoesteen avattujen alueiden kautta. Nämä alueet on selvästi korostettu MRI: ssä. Erittäin polaarinen gadopentetaattidimeglumiini ei kykene ylittämään veri-aivoesteen avaamattomia alueita.

Hiiren eläinmallissa, kun käytetään tarkennettua ultraääntä mikrokuplien kanssa, käytetään 0,5–2  MHz: n taajuuksia lyhyillä pulssipituuksilla millisekuntien alueella ja toistotaajuuksia 1 Hz: n alueella alle minuutin ajan. Optimaalinen taajuusalue on alle 1 MHz. Akustinen teho on alle yksi watti . Käytetyt mikrokuplat ovat enimmäkseen hyväksyttyjä kontrastiväliaineita kontrastilla parannetusta sonografiasta . Niiden halkaisija on tyypillisesti 3 - 4,5 μm, ne koostuvat esimerkiksi ihmisen albumiinista ja ne on täytetty perfluoripropaanilla tai vastaavilla raskailla kaasuilla.

mekanismi

Mekanismia veri-aivoesteen avaamiseksi kohdennetun ultraäänen ja mikrokuplien avulla ei ole täysin ymmärretty. Ultraäänen ja mikrokuplien vuorovaikutuksella on tässä tärkeä rooli ja se johtaa lukuisiin biologisiin vaikutuksiin in vivo . Mikrovirtojen tuottamat leikkausvoimat näyttävät olevan keskeinen rooli. Nämä mikrovirrat itse tulevat ultraäänikentän mikrokuplien värähtelyistä . Tiedetään, että endoteliat itse voivat reagoida dynaamisesti leikkausvoimiin ja että leikkausvoimat ovat kriittinen muuttuja homeostaasille. Tällä tavalla hoidettujen koe-eläinten kapillaarisäiliöiden elektronimikroskoopit osoittavat sekä vastaavien markkerimolekyylien (piparjuuriperoksidaasi) sekä solujen että solujen kulkeutumisen. Transsellulaarinen kuljetus on oleellisesti transsytoosi. Parasolujen kuljettaminen aloitetaan monimutkaisella hajoamisprosessilla, jossa tiukat liitokset menettävät toimintansa.

Tällä tavalla avattu veri-aivoeste on läpäisevä pienimolekyylisillä kemoterapeuttisilla aineilla, kuten doksorubisiinilla, ja vasta-aineilla, kuten trastutsumabilla . Geenien kuljettamisen aivoihin peruskelpoisuus osoitettiin myös tätä menetelmää käyttämällä eläinmallissa. Veri-aivoesteen avaamisprosessi ultraäänellä ja samanaikaisesti levitetyillä mikrokuplilla on edelleen hyvin nuori prosessi. Toistaiseksi sitä on testattu vain laboratorioeläimillä. Kokemus on osoittanut, että kestää useita vuosia, ennen kuin prosessi voidaan hyväksyä käytettäväksi ihmisillä.

Diagnoosissa kuvantamiseen käytetty epäkeskeinen ultraäänisäteily (sonografia) ei vaikuta veri-aivoesteen eheyteen - ei edes silloin, kun annetaan varjoaineita.

kirjallisuus

nettilinkit

Commons : Blood-Brain Barrier  - Kokoelma kuvia, videoita ja äänitiedostoja

Yksittäiset todisteet

  1. ^ A. Tsuji: Pieni molekyylilääkkeiden siirto veri-aivoesteen läpi kuljettajan välittämien kuljetusjärjestelmien kautta. Julkaisussa: NeuroRx 2, 2005, s.54-62 . PMID 15717057 (tarkistus).
  2. ↑ b c W. M. Pardridge: veriaivoesteen huumeiden kohdistaminen: tulevaisuuden aivojen lääkekehityksessä. Julkaisussa: Mol Interv 3, 2003, s. 90-105. PMID 14993430 (tarkistus).
  3. ^ A. Ajay ym.: Kirjastojen suunnittelu CNS-aktiivisuudella. Julkaisussa: J Med Chem 42, 1999, s. 4942-4951. PMID 10585204 .
  4. ^ AK Ghose: Tietopohjainen lähestymistapa yhdistelmäkirjastojen tai lääkekemian kirjastojen suunnittelussa lääkkeiden löytämistä varten. 1. Tunnettujen lääketietokantojen laadullinen ja määrällinen karakterisointi. Julkaisussa: J Comb Chem 1, 1999, s. 55-68. PMID 10746014 .
  5. ^ A b c W.W.Pardridge: Veri-aivoesteet: pullonkaula aivojen lääkekehityksessä. Julkaisussa: NeuroRx 2, 2005, s. 3-14. PMID 15717053 (tarkistus).
  6. ↑ a b c N.Vykhodtseva et ai .: Edistyminen ja ongelmat kohdennetun ultraäänen soveltamisessa veri-aivoestehäiriöihin . Julkaisussa: Ultrasonics , 48, 2008, s.279-296. PMID 18511095 .
  7. ^ A b D.J.Begley: Terapeuttisten aineiden toimittaminen keskushermostoon: ongelmat ja mahdollisuudet . Julkaisussa: Pharmacol Ther , 104, 2004, s. 29-45. PMID 15500907 (tarkistus).
  8. ↑ WM Pardridge: Miksi maailman CNS-lääkemarkkinat ovat niin alittuneita ? Julkaisussa: Drug Discovery Today , 7, 2002, s.5-7. PMID 11790589 .
  9. ^ AG de Boer, PJ Gaillard: Strategiat lääkkeiden kulun parantamiseksi veri-aivoesteen yli . Julkaisussa: Clin Pharmacokinet , 46, 2007, s. 553-576. PMID 17596102 (tarkistus).
  10. ^ AG de Boer ja PJ Gaillard: Lääkekohdistus aivoihin . Julkaisussa: Annu Rev Pharmacol Toxicol , 47, 2007, s.323-355. PMID 16961459 (tarkistus).
  11. ↑ G.Fleischhack et ai.: Farmakokinetiikka solunsisäisen solunsalpaajahoidon jälkeen potilailla, joilla on neoplastinen aivokalvontulehdus. Julkaisussa: Clin. Farmakokinetiikka 44, 2005, s. 1-31. PMID 15634030 .
  12. ↑ JZ Kerr et ai.: Intratekaalinen kemoterapia . Julkaisussa: Crit Rev Oncol Hematol , 37, 2001, s.227-236. PMID 11248578 .
  13. ^ S. Stapleton, S. Blaney: Uudet aineet intratekaaliseen antoon . Julkaisussa: Cancer Invest , 24, 2006, s.528-534. PMID 16939963 .
  14. ^ YL Kwong et ai.: Intratekaalinen kemoterapia pahanlaatuisten hematologisten sairauksien hoidossa: lääkkeet ja toksisuus . Julkaisussa: Ann Hematol , 88, 2009, s. 193-201. PMID 19050889 .
  15. ↑ SL Berg, MC Chamberlain: Leptomeningeaalisten etäpesäkkeiden nykyinen hoito: systeeminen kemoterapia, intratekaalinen kemoterapia ja oireiden hallinta . Julkaisussa: Cancer Treat Res , 125, 2005, s. 121-146. PMID 16211887 .
  16. B a b A.Ruggiero et ai.: Intratekaalinen kemoterapia antineoplastisilla aineilla lapsilla . Julkaisussa: Pediatr Drugs , 3, 2001, s.237-246. PMID 11354696 .
  17. Sch H.Schneider: Istutettavat lääkepumput. ( Memento of alkuperäisen maaliskuun 4 2016 Internet Archive ) Info: arkisto yhteys oli lisätään automaattisesti, ei ole vielä tarkastettu. Tarkista alkuperäinen ja arkistolinkki ohjeiden mukaisesti ja poista sitten tämä ilmoitus. (PDF) julkaisussa: Implanttikatalogin osa III (Sairausvakuutusyhdistysten keskusyksikkö), huhtikuu 2000. @ 1@ 2Malline: Webachiv / IABot / infomed.mds-ev.de
  18. ↑ ES Krames: Intratekaaliset infuusioterapiat hoitamattomaan kipuun: Potilaan hoito-ohjeet . Julkaisussa: J Pain Symptom Manage , 8, 1993, s. 36-46. PMID 8482892 .
  19. ^ VL Ghafoor et ai.: Intratekaalinen lääkehoito pitkäaikaiseen kivun hallintaan . Julkaisussa: Am J Health Syst Pharm , 64, 2007, s.2447-2461. PMID 18029950 .
  20. O G.Ochs et ai.: Intratekaalinen baklofeeni spastisuuden pitkäaikaishoitoon: monikeskustutkimus . Julkaisussa: J Neurol Neurosurg Psychiatry , 52, 1989, s. 933-939. PMID 2487035 .
  21. O G.Ochs: Kasvutekijöiden terapeuttiset mahdollisuudet neuromuskulaarisissa sairauksissa. Haettu 15. tammikuuta 2008.
  22. ^ PM Brennan, IR Whittle: Intratekaalinen baklofeenihoito neurologisille häiriöille: hyvä tietopohja, mutta monia haasteita on jäljellä . Julkaisussa: Br J Neurosurg , 22, 2008, s. 508-519. PMID 18649160 .
  23. ↑ RD Penn: Intratekaalinen baklofeeni lievittää selkäytimen avaruutta . Julkaisussa: The Lancet , 8385, 1985, s. 1078. PMID 6144008 .
  24. ^ KS Lewis, WM Mueller: Intratekaalinen baklofeeni selkäydinvamman aiheuttaman vakavan spastisuuden vuoksi . Julkaisussa: Ann Pharmacother , 27, 1993, s. 767-774. PMID 8329801 .
  25. ^ A. Dario ja G. Tomei: Baklofeenin hyöty-riskiarvio vaikeassa selkärangan spastisuudessa . Julkaisussa: Drug Saf , 27, 2004, s. 799-818. PMID 15350152 (tarkistus).
  26. ^ YW Cheung et ai.: Sytarabiinin, metotreksaattinatriumin ja hydrokortisoninatriumsukkinaatin seosten stabiilisuus . Julkaisussa: Am J Hosp Pharm , 41, 1984, s. 1802-1806. PMID 6496516 (tarkistus).
  27. ^ Q. Yan et ai.: Aivojen kammiossa annettujen neurotrofiinien jakautuminen rotan aivoissa ja sen korrelaatio trk-reseptorin ilmentymiseen . Julkaisussa: Exp Neurol , 127, 1994, s. 23-36. PMID 8200435 .
  28. ↑ World Cup Pardridge: Keskushermostolääkkeiden suunnittelu, joka perustuu veri-aivoestekuljetuksen periaatteisiin . Julkaisussa: J Neurochem , 70, 1998, s. 1781-1792. PMID 9572261 (tarkistus).
  29. ↑ EM Kemper ym.: Veri-aivoesteen modulointi onkologiassa: terapeuttisia mahdollisuuksia aivokasvainten hoidossa? Julkaisussa: Cancer Treat Rev 30, 2004, s. 415-423. PMID 15245774 (tarkistus).
  30. ↑ Hanson LR, Frey WH: Nenänsisäinen anto ohittaa veri-aivoesteen kohdentaakseen terapeuttiset aineet keskushermostoon ja hoitaa hermostoa rappeuttavia sairauksia . Julkaisussa: BMC Neurosci . 9 Lisäosa 3, 2008, s. S5. doi : 10.1186 / 1471-2202-9-S3-S5 . PMID 19091002 . PMC 2604883 (ilmainen kokoteksti).
  31. ↑ Danielyan L, Schäfer R, Ameln-Mayerhofer A, et ai. : Solujen intranasaalinen kuljettaminen aivoihin . In: Eur J Cell Biol .. . 88, nro 6, kesäkuu 2009, s.315--24. doi : 10.1016 / j.ejcb.2009.02.001 . PMID 19324456 .
  32. ^ G. Miller: Lääkekohdistus. Esteiden murtaminen. Julkaisussa: Science 297, 2002, s. 1116-1118. PMID 12183610 .
  33. ^ MD Habgood et ai.: Passiivisen lääkeaineen pääsyn keskushermostoon tekijät. In: Cell Mol Neurobiol 20, 2000, s. 231-253. PMID 10696512 .
  34. ^ WH Oldendorf: Lipidi-liukoisuus ja veri-aivoesteen tunkeutuminen lääkkeisiin. Julkaisussa: Proc Soc Exp Biol Med 147, 1974, s. 813-816. PMID 4445171 .
  35. ^ WH Oldendorf et ai.: Veri-aivoesteet: morfiinin, kodeiinin, heroiinin ja metadonin tunkeutuminen kaulavaltimon injektion jälkeen. Julkaisussa: Science 178, 1972, s. 984-986. PMID 5084666 .
  36. Pat D. Patel et ai.: Peptidien kohdentaminen ja jakelu veri-aivoesteen läpi käyttämällä synteettisiä triglyseridiestereitä: suunnittelu, synteesi ja bioaktiivisuus. Julkaisussa: Bioconjug Chem 8, 1997, s. 434-441. PMID 9177851 .
  37. ↑ E.Mutschler et ai.: Mutschlerin lääkevaikutukset. Tieteellinen kustantamo, Stuttgart, 2008, ISBN 3-8047-1952-X .
  38. ↑ Y. Takada et ai.: Kemoterapeuttisen aminohapon nopea korkean affiniteetin kuljetus veri-aivoesteen läpi. Julkaisussa: Cancer Res 52, 1992, s. 2191 - 2196. PMID 1559223 .
  39. ^ DM Killian et ai.: Aminohappopohjaisten syöpälääkkeiden veri-aivoestevuorovaikutusten modulointi. Julkaisussa: Drug Deliv 7, 2000, s.21-25. PMID 10895416 .
  40. ↑ Y. Takada et ai .: Antineoplastisten aminohappolääkkeiden affiniteetti veri-aivoesteen suurelle neutraalille aminohappokuljettajalle. Julkaisussa: Cancer Chemother Pharmacol 30, 1991, s. 89-94. PMID 1760863 .
  41. B A.Bootz: Nanohiukkasten kehittäminen, karakterisointi ja testaus poly (butyylisyanoakrylaattiin) perustuvan veri-aivoesteen voittamiseksi. Väitöskirja, Johann Wolfgang Goethen yliopisto, 2006.
  42. ↑ J. Temsamani et ai.: Vektorivälitteinen lääkeaineen luovutus aivoihin. Julkaisussa: Expert Opin Biol Ther 1, 2001, s. 773-782. doi : 10.1517 / 14712598.1.5.773 . PMID 11728213 (tarkistus).
  43. ^ RL Roberts et ai.: Transferriinin reseptorivälitteinen endosytoosi veri-aivoesteessä. Julkaisussa: J Cell Sci 104, 1993, s. 521-532. PMID 8505377 .
  44. ↑ B.Dehouck et ai .: Pienitiheyksisen lipoproteiinireseptorin säätely veri-aivoesteessä: aivokapillaarien endoteelisolujen ja astrosyyttien välinen yhteys. Julkaisussa: J Cell Biol 126, 1994, s. 465 - 473. PMID 8034745 .
  45. ↑ KR Duffy et ai .: Ihmisen veri-aivoesteen insuliinimainen kasvutekijäreseptori. Julkaisussa: Metabolism 37, 1988, s. 136-140. PMID 2963191 .
  46. ↑ U. Bickel et ai.: Farmakologiset vaikutukset in vivo aivoissa vektorivälitteisen peptidilääkeaineen kautta. Julkaisussa: PNAS 90, 1993, s. 2618-2622. PMID 8385339 .
  47. ^ T. Moos ja EH Morgan: Anti-transferriinireseptorivasta-aineen (OX26) rajoitettu kuljetus rotalla veri-aivoesteen läpi. Julkaisussa: Journal of Neurochemistry 79, 2001, s. 119-129. PMID 11595764 .
  48. ↑ WM Pardridge et ai .: Ihmisen insuliinireseptorin monoklonaalinen vasta-aine sitoutuu voimakkaasti affiniteettiin ihmisen aivojen kapillaareihin in vitro ja nopeaan transtosytoosiin veri-aivoesteen läpi in vivo kädellisessä. Julkaisussa: Pharm Res 12, 1995, s. 807-816. PMID 7667183 .
  49. ↑ World Cup Pardridge: Ei-invasiivinen lääkeaineen kuljettaminen ihmisen aivoihin käyttämällä endogeenistä veri-aivoestekuljetusjärjestelmää. Julkaisussa: Pharmacol Sci Technol Today 2, 1999, s. 49-59. PMID 10234207
  50. ↑ WM Pardridge et ai.: Ihmisen rekombinantin aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) kuljettaminen rotan veri-aivoesteen läpi in vivo käyttäen vektorivälitteistä peptidilääkeainetta. Julkaisussa: Pharm Res 11, 1994, s. 738-746. PMID 8058646 .
  51. B a b c J.M. Scherrmann: Lääkeaineiden toimitus aivoihin veri-aivoesteen kautta. Julkaisussa: Vascul Pharmacol 38, 2002, s. 349-354. PMID 12529929 (tarkistus).
  52. ↑ D. Karkan et ai.: Ainutlaatuinen kantaja terapeuttisten yhdisteiden kuin veri-aivoesteen. Julkaisussa: PLoS ONE 3, 2008, e2469. PMID 18575595 .
  53. ^ C. Rousselle et ai .: Uusia edistysaskeleita doksorubisiinin kuljettamisessa veri-aivoesteen läpi peptidivektorivälitteisellä strategialla. Julkaisussa: Mol Pharmacol 57, 2000, s. 679-686. PMID 10727512 .
  54. ↑ C. Rousselle et ai.: Tehostunut doksorubisiinin aivoihin kautta peptidivektori-välitteisen strategia: kylläisyys kinetiikka ja spesifisyys. Julkaisussa: J Pharmacol Exp Ther 296, 2001, s. 124-131. PMID 11123372 .
  55. ↑ B. Christiaens et ai.: Tryptofaanin fluoresenssi tutkimus vuorovaikutuksen penetratiinia peptidien malli kalvojen julkaisussa: FEBS Journal 269, 2002, s. 2918-2926. PMID 12071955 .
  56. ↑ SR Schwarze et ai .: In vivo -proteiinitransduktio: biologisesti aktiivisen proteiinin kuljettaminen hiireen. Julkaisussa: Science 285, 1999, s. 1569-1572. PMID 10477521 .
  57. ↑ M. Pooga et ai.: Transportanin tunkeutuminen soluun. Julkaisussa: FASEB 12, 1998, s. 67-77. PMID 9438412 .
  58. ↑ MJ Haney, Y.Zhao, EB Harrison, V.Mahajan, S.Ahmed, Z.He, P.Suresh, SD Hingtgen, NL Klyachko, RL Mosley, HE Gendelman, AV Kabanov, EV Batrakova: Tulehtuneiden aivojen spesifinen transfektio makrofagit: uusi terapeuttinen strategia neurodegeneratiivisille sairauksille. Julkaisussa: PloS one. Osa 8, numero 4, 2013, s. E61852, doi: 10.1371 / journal.pone.0061852 . PMID 23620794 . PMC 3631190 (ilmainen kokoteksti).
  59. ↑ EV Batrakova, HE Gendelman, AV Kabanov: Soluvälitteinen lääkkeiden jakelu. Julkaisussa: Asiantuntijalausunto lääkkeiden toimittamisesta. Osa 8, numero 4, huhtikuu 2011, s.415-433, doi: 10.1517 / 17425247.2011.559457 . PMID 21348773 . PMC 3062753 (ilmainen kokoteksti).
  60. ↑ Y.Zhao, MJ Haney, V.Mahajan, BC Reiner, A.Dunaevsky, RL Mosley, AV Kabanov, HE Gendelman, EV Batrakova: Active Targeted Macrophage-mediated Delivery Catalase to Affected Brain Regions in Parkinsonin taudin mallit. Julkaisussa: Journal of nanomedicine & nanotechnology. S4Syyskuu 2011, S., doi: 10.4172 / 2157-7439.S4-003 . PMID 22288024 . PMC 3267477 (ilmainen kokoteksti).
  61. B a b F.Hervé et ai .: Keskushermostoon kulkeutuminen adsorptiivisen transtosytoosin kautta. Julkaisussa: AAPS J 10, 2008, s. 455-472. PMID 18726697 (tarkistus).
  62. ↑ MW Smith ja M. Gumbleton: Endocytosis at veri-aivoesteen: perustutkimuksesta ymmärrystä lääkeannostelun strategioita. Julkaisussa: J Drug Target 14, 2006, s.191-214. PMID 16777679 (tarkistus).
  63. ↑ I. Tamai et ai.: Rakenne-internalisointisuhde emäksisten peptidien adsorptiovälitteiseen endosytoosiin veri-aivoesteessä. Julkaisussa: J Pharmacol Exp Ther 280, 1997, s. 410-415. PMID 8996222 .
  64. ↑ T. Terasaki et ai .: Dynorfiinin kaltaisen analgeettisen peptidin, E 2078, in vivo kuljetus veri-aivoesteen läpi: mikrodialyysin käyttö. Julkaisussa: J Pharmacol Exp Ther 251, 1991, s. 815-820. PMID 1681528 .
  65. ↑ S. Nobmann: yksittäisiä aivokapillaareihin kuten in vitro malli veri-aivoesteen. Väitöskirja, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, 2001.
  66. ↑ HH Szeto: Mitokondrioihin kohdistettujen aromaattisten kationisten peptidien kehittäminen neurodegeneratiivisille sairauksille. Julkaisussa: Ann NY Acad Sci 1147, 2008, s.112-121. PMID 19076436 .
  67. ↑ JF Poduslo et ai .: Putressiinillä modifioitu hermokasvutekijä: bioaktiivisuus, plasman farmakokinetiikka, veri-aivo / hermoesteen läpäisevyys ja hermoston biologinen jakautuminen. Julkaisussa: J Neurochem 71, 1998, s. 1651-1660. PMID 9751199 .
  68. ↑ TM Wengenack et ai.: Putreskiini-modifioitu katalaasia säilynyt entsymaattinen aktiivisuus jolla on lisääntynyt läpäisevyys veren hermo ja veri-aivoeste. Julkaisussa: Brain Res 767, 1997, s. 128-135. PMID 9365024 .
  69. ↑ Vinogradov SV, Bronich TK, Kabanov AV: Nano- mitoitetut kationiset hydrogeelit lääkkeenantoon: valmistus, ominaisuudet ja vuorovaikutus solujen kanssa . Julkaisussa: Adv. Drug Deliv. Ilm . 54, nro 1, tammikuu 2002, s. 135-47. PMID 11755709 .
  70. ↑ J. Kreuter: vaikutus pintaominaisuuksien nanohiukkasten-välitteisen kuljetuksen lääkkeiden aivoihin. Julkaisussa: J Nanosci Nanotechnol 4, 2004, s. 484-488. PMID 15503433 (tarkistus).
  71. ↑ P.Blasi et ai.: Kiinteät lipid nanohiukkaset aivolääkkeiden kohdennettuun jakeluun. Julkaisussa: Adv Drug Deliv Rev 59, 2007, s.445-477. PMID 17570559 (tarkistus).
  72. ↑ JC Oliver: Lääkekuljetus aivoihin kohdistetuilla nanohiukkasilla. Julkaisussa: NeuroRx 2, 2005, s.108-119 . PMID 15717062 (tarkistus).
  73. ↑ P.Calvo et ai .: Pitkään kiertävät PEGyloidut polysyanoakrylaattinanohiukkaset uutena lääkeaineen kantajana aivojen toimitukseen. Julkaisussa: Pharm Res 18, 2001, s. 1157-1166. PMID 11587488
  74. ^ J.Kreuter: Nanohiukkasjärjestelmät lääkkeiden aivojen toimittamiseen. Julkaisussa: Adv Drug Deliv Rev 47, 2001, s. 65--81. PMID 11251246 (tarkistus).
  75. ↑ J. Kreuter ja S. Gelperina: käyttö nanopartikkeleiden aivojen syöpä. Julkaisussa: Tumori 94, 2008, s.271--277. PMID 18564616 .
  76. ↑ AE Gulyaev u..: Merkittävä kuljetus doksorubisiinin aivoihin polysorbaatti 80-päällystettyjä nanohiukkasia. Julkaisussa: Pharm Res 16, 1999, s. 1564-1569. PMID 10554098 .
  77. ^ AJ Sawyer et ai.: Uudet menetelmät kemoterapian suoraan toimittamiseen aivokasvainten hoidossa. Julkaisussa: Yale J Biol Med 79, 2006, s. 141-152. PMID 17940624 (tarkistus).
  78. Gar E.Garcia-Garcia ym.: Kolloidiset kantajat ja veri-aivoesteen (BBB) ​​translokaatio: tapa toimittaa lääkkeitä aivoihin? Julkaisussa: Int J Pharm 298, 2005, s. 274-292. PMID 15896933 (tarkistus).
  79. ↑ SB Tiwari ja MM Amiji: Katsaus nanokantajapohjaisiin keskushermostojärjestelmiin. Julkaisussa: Curr Drug Deliv 3, 2006, s.219-232. PMID 16611008 (tarkistus).
  80. ↑ IP Kaur et ai.: Kiinteiden lipidien nanohiukkasten potentiaali aivokohdistuksessa. Julkaisussa: J Control Release 127, 2008, s.97-109. PMID 18313785 (tarkistus).
  81. ↑ JL Gilmore et ai.: Uudet nanomateriaalit kliiniseen neurotieteeseen. Julkaisussa: J Neuroimmune Pharmacol 3, 2008, s.83-94. PMID 18210200 (tarkistus).
  82. ^ WH De Jong ja PJ Borm: Lääkeaineiden toimitus ja nanohiukkaset: sovellukset ja vaarat. Julkaisussa: Int J Nanomedicine 3, 2008, s. 133-149. PMID 18686775 (tarkistus).
  83. ↑ RD Broadwell ym.: Dimetyylisulfoksidin morfologinen vaikutus veri-aivoesteeseen. Julkaisussa: Science 217, 1982, s. 164-166. PMID 7089551 .
  84. ↑ a b c J.P. Hanig et ai.: Poikasilla katekoliamiinien veri-aivoesteen läpäisevyyden parantaminen etanolilla. Julkaisussa: Eur J Pharmacol 18, 1972, s. 79-82. PMID 5031276 .
  85. ↑ B Erdlenbruch et ai .: Veren ja aivojen esteen ohimenevä ja hallittavissa oleva avaaminen sytostaattisille ja antibioottisille aineille alkyyliglyserolien avulla rotilla. Julkaisussa: Exp. Brain Res. 135, 2000, s. 417-422. PMID 11146820 .
  86. ↑ b B. Erdlenbruch et ai.: Alkylglycerol avaaminen veri-aivoesteen pienten ja suurten fluoresenssi merkkiaineiden normaalissa ja C6 gliooma-laakeri rotilla ja eristettiin rotan aivojen hiussuonia. Julkaisussa: British Journal of Pharmacology 140, 2003, s. 1201-1210. PMID 14597599 .
  87. ^ HJ Lee et ai .: Veri-aivoestehäiriö alkyyliglyserolien sisäisen kaulavaltimon perfuusion jälkeen. Julkaisussa: Journal of drug kohdistaminen 10, 2002, s.463-467. PMID 12575736 .
  88. ↑ B. Erdlenbruch et ai.: Lyhytketjuisten alkyyliglyserolien intrakarotidinen antaminen metotreksaatin lisääntyneelle kulkeutumiselle rotan aivoihin. Julkaisussa: British Journal of Pharmology 139, 2003, s.685-694. PMID 12812991 .
  89. ↑ B. Erdlenbruch et ai.: Veri-aivoesteen aukko alkylglycerols: bioleviäminen 1-O-pentylglycerol jälkeen laskimoon ja kaulavaltimonsisäisen rotilla. Julkaisussa: J Drug Target 13, 2005, s. 143-150. PMID 16036302 .
  90. ^ A. Saija et ai .: Muutokset veri-aivoesteen läpäisevyydessä natriumdodekyylisulfaatin antamisen jälkeen rotalle. Julkaisussa: Exp Brain Res 115, 1997, s. 546-551. PMID 9262210 .
  91. ^ MD Ellison et ai .: Veren-aivoesteen toimintahäiriöt kissoilla rekombinantin interleukiini-2-infuusion jälkeen. Julkaisussa: Cancer Res 47, 1987, s. 5765-5770. PMID 3499219 .
  92. ↑ MN Azmin et ai.: Metotreksaatin jakautuminen ja eliminointi hiiren veressä ja aivoissa polysorbaatti 80 : n samanaikaisen annon jälkeen. Julkaisussa: Cancer Chemother Pharmacol 14, 1985, s. 238-242. PMID 3995684 .
  93. ↑ T. Sakane et ai.: Vaikutus polysorbaatti 80 aivojen otto ja kipua lievittävä vaikutus D-kyotorfiini. Julkaisussa: Int J Pharm 57, 1989, s. 77-83.
  94. ↑ a b c Y. Su ja PJ Sinko: Lääkkeiden jakelu veri-aivoesteen yli: miksi se on vaikeaa? kuinka mitata ja parantaa sitä? Julkaisussa: Expert Opin Drug Deliv 3, 2006, s.419-435. PMID 16640501 (tarkistus).
  95. ↑ AH Schinkel et ai .: Hiiren mdr1a P-glykoproteiinigeenin hajoaminen johtaa veri-aivoesteen puutteeseen ja lisääntyneeseen herkkyyteen lääkkeille. Julkaisussa: Cell 77, 1994, s. 491-502. PMID 7910522 .
  96. ↑ P.Jolliet-Riant ja JP Tillement: Lääkkeiden siirto veri-aivoesteen läpi ja aivojen toimituksen parantaminen. Julkaisussa: Fundam Clin Pharmacol 13, 1999, s. 16-26. PMID 10027084 (tarkistus).
  97. ↑ RB Kim et ai.: Lääkekuljettaja P-glykoproteiini rajoittaa HIV-1-proteaasin estäjien suun kautta tapahtuvaa imeytymistä ja aivojen sisäänpääsyä. Julkaisussa: J Clin Investig 101, 1998, s.289-294. PMID 9435299 .
  98. ↑ EM Kemper et ai .: Lisääntynyt paklitakselin tunkeutuminen aivoihin estämällä P-glykoproteiinia. Julkaisussa: Clin Cancer Res 9, 2003, s. 2849-2855. PMID 12855665 .
  99. ↑ a b E.M.Kemper et ai.: P-glykoproteiinin estäjän, tsosuquidar-trihydrokloridin (LY335979) vaikutus paklitakselin aivojen tunkeutumiseen hiirissä. Julkaisussa: Cancer Chemother Pharmacol 53, 2004, s. 173-178. PMID 14605863 .
  100. B a b E.M.Kemper et ai.: Dosetakselin tunkeutuminen aivoihin antamalla samanaikaisesti P-glykoproteiinin estäjiä. Julkaisussa: Eur J Cancer 40, 2004, s. 1269-1274. PMID 15110893 .
  101. B a b U.Mayer et ai .: Suoliston P-glykoproteiinin täydellinen esto ja veri-aivoesteen P-glykoproteiinin laaja estäminen käsittelemällä hiiriä suun kautta PSC833: lla. Julkaisussa: J Clin Investig 100, 1997, s. 2430-2436. PMID 9366556 .
  102. B a b N.H. Hendrikse et ai .: P-glykoproteiinipumpun toiminnan täydellinen in vivo -vaihto pozitroniemissiotomografialla visualisoidussa veri-aivoesteessä. Julkaisussa: Br J Pharmacol 124, 1998, s. 1413-1418. PMID 9723952 .
  103. ↑ H. Kusuhara et ai.: P-glykoproteiinin välittää ulosvirtauksen kinidiinin veri-aivoesteen. Julkaisussa: J Pharmacol Exp Ther 283, 1997, s. 574 - 580. PMID 9353372 .
  104. ↑ P.Hsiao et ai.: Verapamiili P-glykoproteiinin kulkeutuminen rotan veri-aivoesteen läpi: syklosporiini, pitoisuuden estoanalyysi ja vertailu ihmisen tietoihin. Julkaisussa: J Pharmacol Exp Ther . 317, 2006, s. 704-710. PMID 16415090 .
  105. Dr N. Drion et ai .: P-glykoproteiinin rooli kolkisiinin ja vinblastiinin veri-aivoliikenteessä. Julkaisussa: J Neurochem 67, 1996, s. 1688-1693. PMID 8858954 .
  106. ↑ I. Sauer: apolipoproteiini E johdettujen peptidien vektoreina voittaa veri-aivoesteen. Väitöskirja FU Berliini, 2004.
  107. ↑ L. Hän, C. Zhao, M. Yan, LY Zhang, YZ Xia: inhibitio P-glykoproteiinin funktion procyanidine on veri-aivoesteen. Julkaisussa: Phytother Res 23, 2009, s. 933-937 PMID 19172664 .
  108. ^ SF Zhou: P-glykoproteiinin rakenne, toiminta ja säätely sekä sen kliininen merkitys lääkkeiden käytöstä. Julkaisussa: Xenobiotica 38, 2008, s. 802-832. PMID 18668431 (tarkistus).
  109. ↑ YJ Lee ym.: Dehydroepiandrosteronisulfaatin ja mitoksantronin poistovirtauksen tutkimus hiiren veri-aivoesteen kohdalla: pieni rintasyöpäresistenssiproteiinin rooli. Julkaisussa: J Pharmacol Exp Ther 312, 2005, s. 44-52. PMID 15448171 .
  110. Y H. Yuan et ai.: Strategiat P-glykoproteiinin välittämän monilääkeresistenssin voittamiseksi tai kiertämiseksi. Julkaisussa: Curr Med Chem 15, 2008, s. 470-476. PMID 18289002 (tarkistus).
  111. ↑ HM Coley: Mekanismit ja strategiat kemoterapiaresistenssin voittamiseksi metastaattisessa rintasyövässä. Julkaisussa: Cancer Treat Rev 34, 2008, s.378-390. PMID 18367336 (tarkistus).
  112. ^ S. Nobili et ai.: Farmakologiset strategiat monilääkeresistenssin voittamiseksi. Julkaisussa: Curr Drug Targets 7, 2006, s.861-879. PMID 16842217 (tarkistus).
  113. B a b N.N.Salama ym.: Tiukka liitosmodulaatio ja sen suhde lääkeaineen toimitukseen. Julkaisussa: Adv Drug Deliv 58, 2006, s.15-28. PMID 16517003 .
  114. ↑ NS Ningaraj- lääkkeiden toimittaminen aivoihin Kasvaimet: haasteet ja edistyminen. Julkaisussa: Expert Opin Drug Deliv 3, 2006, s.499-509. PMID 16822225 .
  115. ↑ M. Kondoh ja K. Yagi: Tiukat liitosmodulaattorit: lupaavia ehdokkaita lääkkeiden toimittamiseen. Julkaisussa: Curr Med Chem 14, 2007, s. 2482-2488. PMID 17979701 (tarkistus).
  116. ^ PH Johnson et ai.: Tiukkojen liitosmodulaattoreiden löytäminen: merkitys lääkekehitykselle ja toimitukselle. Julkaisussa: Drug Discov Today 13, 2008, s.261-267. PMID 18342803 (tarkistus).
  117. ↑ A. Fasano et ai.: Zonula okkluusi toksiini moduloi tiukat liitokset proteiinikinaasi C: stä riippuvan aktiinin uudelleenorganisoinnin kautta in vitro. Julkaisussa: J Clin Invest 96, 1995, s. 710-720. PMID 7635964 .
  118. ↑ MA Deli: Tiukkojen liitosmodulaattorien mahdollinen käyttö kalvopäällysteiden palauttamiseksi ja lääkkeiden annon parantamiseksi. Julkaisussa: Biochim. Biophys. Acta 1788, 2009, s. 892-910 PMID 18983815 (Katsaus).
  119. ↑ CS Karyekar et ai.: Zonula sulkee toksiinin, joka lisää molekyylipainomerkkien ja kemoterapeuttisten aineiden läpäisevyyttä naudan aivojen mikroverisuonten endoteelisoluissa. Julkaisussa: J Pharm Sci 92, 2003, s. 414-423. PMID 12532391 .
  120. ↑ K.-H. Song et ai.: Zonulan kuuden meren synteettisen peptidin (AT1002) fragmentin vaikutus sulkee toksiinin syklosporiini A : n suoliston imeytymiseen. Julkaisussa: Int J Pharm 351, 2008, s. 8-14. PMID 17954018 .
  121. ^ V. Wong ja B. Gumbiner: Synteettinen peptidi, joka vastaa okkludiinin solunulkoista aluetta, häiritsee tiiviin liitoksen läpäisevyysestettä. Julkaisussa: J Cell Biol 136, 1997, s. 399-409. PMID 9015310 .
  122. ^ S. Zausinger: Bradykiniinireseptorin antagonistit aivojen iskemiassa ja traumassa. Julkaisussa: IDrugs 6, 2003, s. 970-975. PMID 14534854 (tarkistus).
  123. B a b N.Hettenbach: Kroonisen sähkömagneettisen altistumisen vaikutus matkapuhelinsäteilyyn (GSM ja UMTS) veri-aivoesteen eheyteen rotilla. Väitöskirja, Ludwig Maximilians University München, 2008.
  124. ^ SI Rapoport et ai .: Hypoteesin testaus veri-aivoesteen osmoottiselle avautumiselle. Julkaisussa: Am J Physiol 223, 1972, s. 323-331. PMID 5046750 .
  125. ↑ b S. I. Rapoport et ai.: Määrälliset näkökohdat palautuvia osmoottisen aukon veri-aivoesteen. Julkaisussa: Am. J. Physiol. 238, 1980, s. 421 - 431. PMID 7377381 .
  126. ↑ K. Dorovini-Z on: hyperosmootti- arabinoosi ratkaisuja avaa väliset lujat liitokset aivojen hiussuonten endoteelisolujen kudosviljelmässä. Julkaisussa: Brain Res 302, 1984, s. 383-386. PMID 6733518 .
  127. ^ SI Rapoport: Tiivistettyjen liuosten vaikutus veri-aivoesteeseen. Julkaisussa: Am J Physiol 219, 1970, s. 270-274. PMID 5424853 .
  128. ^ SI Rapaport et ai .: Veri-aivoesteen palautuva osmoottinen aukko. Julkaisussa: Science 173, 1971, s. 1026-1028. PMID 5098961 .
  129. ^ EA Neuwelt et ai .: Parannetun tietokonetomografian käyttö osmoottisen veri-aivoestehäiriön arvioimiseksi. Julkaisussa: Neurosurgery 6, 1980, s. 49-56. PMID 6153461 .
  130. ↑ YZ Zilyan u a..: Veri-aivoesteen läpäisevyys sakkaroosille ja dekstraanille osmoottisen avaamisen jälkeen. Julkaisussa: Am J Physiol 247, 1984, s. R634-R638. PMID 6208789 .
  131. ^ PJ Robinson ja SI Rapoport: Aivokasvainten lääkkeenottomalli: osmoottisen hoidon ja aivojen diffuusion vaikutukset. Julkaisussa: J Cereb Blood Flow Metab 10, 1990, s. 153-161. PMID 2303532 .
  132. ^ A b P.J. Robinson ja SI Rapoport: Veri-aivoesteen läpäisevyyden koon selektiivisyys eri aikoina osmoottisen avaamisen jälkeen. Julkaisussa: Am J Physiol 253, 1987, s. R459-R466. PMID 2443025 .
  133. ↑ SI Rapoport: Veri-aivoesteen osmoottinen avautuminen: periaatteet, mekanismi ja terapeuttiset sovellukset. Julkaisussa: Cell Mol Neurobiol 20, 2000, s. 217 - 230. PMID 10696511 .
  134. ^ SI Rapoport: Veri-aivoesteen läpäisevyyden modulointi. Julkaisussa: Journal of Drug Targeting 3, 1996, s. 417-425. PMID 8863135 .
  135. ^ SI Rapoport: Edistyminen veri-aivoesteen osmoottisessa avaamisessa keskushermoston kemoterapian tehostamiseksi. Julkaisussa: Expert Opin Investig Drugs 10, 2001, s.1809-1818. PMID 11772287 (tarkistus).
  136. ↑ K. Jahnke ym.: Valtimonsisäinen kemoterapiaa ja osmoottinen veri-aivoesteen häiriöitä sairastavien potilaiden alkion ja itusolutuumorissa keskushermostoon. In: Syöpä 112, 2008, s. 581-588. PMID 18072268 .
  137. ↑ L. Bakay et ai.: Ultraäänisumuttimella tuotettu muutoksia veri-aivoesteen. Julkaisussa: Arch Neurol Psychiatry 76, 1956, s. 457-467. PMID 13371961 .
  138. ↑ HT Ballantine et ai .: Edistyminen ja ongelmat kohdennetun ultraäänen neurologisissa sovelluksissa. Julkaisussa: J Neurosurg 17, 1960, s. 858-876. PMID 13686380 .
  139. ↑ K. Hynynen et ai: Noninvasiivinen MR imaging-ohjattu polttoväli avaaminen veri-aivoesteen kaneilla. Julkaisussa: Radiology 220, 2001, s. 640-646. PMID 11526261 .
  140. M S. Meairs ja A. Alonso: Ultraääni, mikrokuplat ja veri-aivoesteet. Julkaisussa: Prog Biophys Mol Biol 93, 2007, s. 354-362. PMID 16959303 (tarkistus).
  141. ↑ HL Liu et ai .: Magneettikuvaus, jota tehostavat superparamagneettiset rautaoksidihiukkaset: hyödyllisyys erottaa kohdennetun ultraäänen aiheuttama veri-aivoestehäiriö ja aivoverenvuoto. Julkaisussa: J Magn Reson Imaging 29, 2009, s.31-38 . PMID 19097103 .
  142. ↑ N.McDannold et ai .: Akustisten parametrien ja ultraäänikontrastiaineen annoksen vaikutukset fokusoidun ultraäänen aiheuttamaan veri-aivoestehäiriöön. Julkaisussa: Ultrasound Med Biol 34, 2008, s.930-937. PMID 18294757 .
  143. ↑ GT Clement ja K. Hynynen: Ei-invasiivinen menetelmä ultraäänen fokusointiin ihmisen kallon läpi. Julkaisussa: Phys Med Biol 47, 2002, s. 1219-1236. PMID 12030552 .
  144. B a b K.Hynynen: Ultraääni lääkkeiden ja geenien kulkeutumiseen aivoihin. Julkaisussa: Advanced Drug Delivery Reviews 60, 2008, s.1209-1217. PMID 18486271 (tarkistus).
  145. ↑ b W. L. Nyborgin: biologiset vaikutukset ultraääni: kehittäminen turvaohjeita. Osa II: yleiskatsaus. Julkaisussa: Ultrasound Med Biol 27, 2001, s. 301-333. PMID 11369117 .
  146. ↑ L.Krizanac-Bengez et ai .: Aivoverisuonisto terapeuttisena kohteena neurologisille häiriöille ja leikkausstressin merkitys verisuonten homeostatisissa ja patofysiologiassa. Julkaisussa: Neurol Res 26, 2004, s. 846-853. PMID 15727268 (tarkistus).
  147. ↑ N. Sheikov et ai.: Ultraäänivärikontrastilla levitetyn kohdennetun ultraäänen vaikutus aivojen mikrovaskulaarisen endoteelin tiukkaun liitosintegraaliin . Julkaisussa: Ultrasound Med Biol 34, 2008, s. 1093-1104. PMID 18378064 .
  148. ↑ LH Treat et ai .: Doksorubisiinin kohdennettu jakelu rotan aivoihin terapeuttisilla tasoilla käyttäen MRI-ohjattua kohdennettua ultraääntä. Julkaisussa: Int J Cancer 121, 2007, s.901-907. PMID 17437269 .
  149. ↑ M.Kinoshita et ai .: Herceptinin ei-invasiivinen, lokalisoitu jakelu hiiren aivoihin MRI-ohjatulla kohdennetulla ultraäänellä indusoidulla veri-aivoestehäiriöllä. Julkaisussa: PNAS 103, 2006, s. 11719-11723. PMID 16868082 .
  150. ↑ M.Kinoshita et ai.: Vasta-aineiden kohdennettu jakelu veri-aivoesteen läpi MRI-ohjatulla kohdennetulla ultraäänellä. Julkaisussa: Biochem Biophys Res Commun 340, 2006, s. 1085-1090. PMID 16403441 .
  151. ^ SB Raymond et ai.: Molekyylikuvantamisen ja terapeuttisten aineiden ultraäänitaajuus Alzheimerin taudin hiirimalleissa. Julkaisussa: PLoS ONE 3, 2008, e2175. PMID 18478109 .
  152. ↑ N. Sheikov et ai.: Brain valtimoissa osoittavat aktiivisempia vesikkelikuljetukseen verivälitteisten merkkiaineen molekyylejä kuin kapillaarien ja pikkulaskimoiden jälkeen keskittynyt ultraääni-mieleen avaaminen veri-aivoesteen. Julkaisussa: Ultrasound Med Biol 32, 2006, s. 1399-1409. PMID 16965980 .
  153. ↑ GJ Jungehulsing et ai .: Diagnostinen transkraniaalinen ultraäänen perfuusio-kuvantaminen taajuudella 2,5 MHz ei vaikuta veri-aivoesteeseen. Julkaisussa: Ultrasound Med Biol 34, 2008, s. 147-150. PMID 17854981 .
Tämä artikkeli lisättiin tässä versiossa loistavien artikkelien luetteloon 26. toukokuuta 2009 .