Spiroptera-karsinooma

Johannes Fibiger (s . 23. huhtikuuta 1867 Silkeborg, Tanska; † 30. tammikuuta 1928 Kööpenhamina)

Spiropterakarzinom ([ʃpirɔpterakarʦiˌnoːm], ja [sp ...]) on vatsassa infektoitujen Spiroptera kokeessa rotilla esiintyviä patologisen kudoksen lisääminen , sen löytäjä, Tanskan patologi Johannes Fibiger , virheellisesti kuten syöpä on tulkittu. Tämä näytti osoittavan, että syöpä on tartuntatauti . Tästä ilmeisestä todisteesta Fibiger sai vuonna 1927 fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinnon vuodelta 1926.

Virhe ei tullut vasta 1935. Siitä lähtien spiroptera-karsinoomaa on pidetty palkituimpana tieteellisenä virheenä . Syynä tähän virheeseen olivat lähinnä metodologiset virheet ja Fibigerin yksipuolinen tulkinta kokeellisista tiedoista. Tästä huolimatta spiroptera-karsinoomalla oli merkittävä vaikutus kokeelliseen syöpätutkimukseen, joka sai uuden sysäyksen ja antoi myöhemmin erinomaisia ​​tutkimustuloksia.

70 vuoden kuluttua Fibiger oletetun löytö spiroptera syöpä, bakteerille Helicobacter pylori , joka vastaa suurimmasta mahasyövän tapauksissa maailmanlaajuisesti, löydettiin vuonna gastriitti potilailla .

Onkologista tietoa Fibigerin aikana

Rudolf Virchow

Julius Friedrich Cohnheim

Theodor Boveri

1900-luvun alussa tartuntataudit, kuten influenssa , keuhkokuume , kuppa ja tuberkuloosi, olivat pääasiallisia kuolinsyitä länsimaiden väestössä. Vähitellen havaittiin, millä syillä ( etiologioilla ) on merkitystä näiden sairauksien kehittymisessä. Ensin siirtomekanismit selvitettiin ja bakteerien patogeenit tunnistettiin kehittämällä käyttökelpoisia valomikroskooppeja . Tämä mahdollisti kehitettiin ensimmäinen voimakas aktiivisia ainesosia, kuten Salvarsan vastaan kuppa by Paul Ehrlich vuonna 1909 . Sitä vastoin syöpätilanne oli täysin erilainen. Haitta "taudinaiheuttaja" epäonnistui. Fibigerin aikana syöpäkehityksestä oli kolme kilpailevaa teoriaa, joista keskusteltiin vilkkaasti ammattimaisissa piireissä:

• Rudolf Virchow n ärsyke teoria todetaan, että erilaiset sisäiset tai ulkoiset haitallisilta vaikutuksilta ( endogeeninen tai eksogeeninen noxae ) johtaa rappeutumista solujen: kasvaimia ilmetä kun kroonisesta ärsykkeet vaikuttavat soluihin ja kudoksiin, mutta lopulta jatkaa kasvuaan huolimatta vaikutus alkuperäisen ärsyke .
• Teoria alkion sukusolujen hajaantumisen mukaan Julius Friedrich Cohnheim ja Hugo Ribbert , joka tunnetaan myös Cohnheim-Ribbert teoria, olettaa, että syöpä on alkion alkuperä ja aiheuttaa eriytymättömiä alkion solujen , jotka dispergoidaan aikana alkion ajan . Tietyissä olosuhteissa nämä solut voivat johtaa tarkastamattomaan, rappeuttavaan kasvaimen kasvuun. Tämä teoria kokee tietyn renessanssin syövän kantasolujen muodossa 2000-luvulla .
• Loinen teoria, toisaalta, tekee loisia vastuussa syövän kehittymiseen. Termiä "loinen" käytetään hyvin laajasti, ja se sisältää myös muut taudinaiheuttajat .

Virchowin ärsyketeoria

Useat todisteet tukivat Virchowin ärsyketeoriaa. Esimerkiksi jo vuonna 1775 Percivall Pott löysi brittiläisten savupiipun kanssa, että kivessyöpä , joka oli tuolloin erittäin yleinen tässä ammattiryhmässä, laukaisi selvästi noken, joka kerääntyi kivespussin ihopoimuihin . Vuonna 1895, Ludwig Rehn huomannut lisääntyminen virtsarakon syövän kemiallisessa työntekijöille, jotka tulivat kosketuksiin Fuchsin . Kangri syöpä , joka vain Kashmirissa ilmenee, kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1881. Tämän okasolusyöpä tulokset kroonisesta ihon ärsytystä ( punoitusta ab igne ) aiheuttama kuumentamalla uunissa kulunut vaatteiden alla (jäljempänä Kangri ).

Ärsyketeorian avulla voitaisiin selittää joitain harvinaisia, melko eksoottisia syöpätyyppejä; Se ei kuitenkaan antanut mitään hyödyllisiä ratkaisuja yleisimpien syöpien, esimerkiksi rintasyövän , syihin . Jopa Virchow ei sulkenut pois "syövän bacillusta", jonka jonain päivänä voisi löytää:

"Syövän rokotus"

Ennen Fibigeriä tehtiin uraauurtavaa työtä syövän kokeellisessa muodostamisessa malli-organismeissa. Venäläinen eläinlääkäri Mstislaw Alexandrowitsch Nowinski (1841-1914) siirsi pahanlaatuisia kasvaimia koirilla pennuille vuosina 1875-1876 , jotka kasvoivat siellä, osittain etäpesäkkeissä ja jotka puolestaan ​​voitiin siirtää muille pennuille. Vuonna 1889 saksalainen patologi Arthur Nathan Hanau (1858–1900) onnistui siirtämään vulvan epidermaalisen karsinooman rotilta muille rotille, ts. Homologisen kasvaimensiirron ("syöpärokotus"). Nämä testitulokset kuitenkin osoittivat vain olemassa olevan taudin siirrettävyyden toiselle yksilölle. Ne eivät kuitenkaan auttaneet selventämään syövän syitä.

Heinrich Wilhelm Waldeyer

Syöpäkasvaimen keinotekoinen syntyminen koe-eläimessä saavutettiin ensimmäisen kerran vuonna 1915 - kaksi vuotta Fibigerin teoksen julkaisemisen jälkeen - japanilaisen Katsusaburō Yamagiwan (1863–1930) ja hänen avustajansa Koichi Ichikawan toimesta . He harjasivat marsujen korvien sisäosat tervaöljyllä . Noin 250 päivän kuluttua tällä tavoin hoidetuille ihoalueille kehittyi kasvaimia. Tämän päivän näkökulmasta Yamagiwan työ oli uraauurtavaa ja perusti täysin uuden työskentelyalueen kokeelliseen onkologiaan .

Parasiittiteoria

Parasiittiteorialla oli monia seuraajia Fibigerin aikaan. Jo vuonna 1911 Königsbergin piirilääkäri Hans Abramowski väitti , että Opisthorchis febriens -mato oli syöpää aiheuttava aine, joka tarttui ihmisiin raakojen tai alikypsien kalojen kulutuksen kautta. Mato, joka mieluummin asuttaa sappitiehyet ja haiman, voi aiheuttaa syöpää näiden elinten kroonisen tulehduksen kautta .

Leiden professori Reinder Pieter van Calcar näki syy syövän vuonna alkueläimiä , jotka puolestaan asuttivat sukkulamadot. Hän itse siirsi koirille alkueläimiä, jotka hän eristää suoliston loisista ja torakoista. Sitten hän löysi koe-eläimistä tarttuvasti kasvavia ja metastaaseja aiheuttavia “pahanlaatuisia adenoomia ” ja karsinoomia. Tervan harjauksen tulokset, jotka ovat tosiasiassa selkeä osoitus Virchowin ärsyketeoriasta, katsottiin alkueläinten toiminnalle. Van Calcar havaitsi kokeissaan, että eläimillä, jotka hän oli suojannut kosketukselta alkueläinten kanssa erityisillä suojatoimenpiteillä, kehittyi karsinoomia harvemmin kuin vertailuryhmässä.

Onkogeenien aiheuttama geneettinen muunnos

Heinrich Wilhelm Waldeyer loi perustan syöpätuntemuksen nykyiselle tasolle jo vuonna 1867. Hän oletti, että syöpä syntyy normaalien solujen indusoidusta muutoksesta pahanlaatuisiksi soluiksi. Nämä rappeutuneet solut lisääntyvät ensin paikallisesti, tunkeutuvat terveeseen kudokseen (tunkeutuminen) ja leviävät sitten imusuonten tai verijärjestelmän läpi (etäpesäkkeet). Waldeyerin huomautukset olivat kuitenkin puhtaasti kuvailevia eivätkä siten sisältäneet mitään lausuntoja syövän kehittymisen mekanismeista. Vuonna 1914, vuosi Fibigerin ensimmäisen julkaisun jälkeen spiroptera-karsinoomasta, Theodor Boveri tarjosi uraauurtavia lähestymistapoja postulaateillaan, jotka ovat edelleen voimassa. Boveri oletti, että syöpä kehittyy yhdestä solusta, jonka geneettistä tietoa on aiemmin muutettu. Hän epäili kromosomien olevan geneettisen tiedon sijainti . Hän näki kasvaimet epänormaalin kromosomirakenteen seurauksena. Kasvaimen kehitystä varten hän epäili kasvainsolujen evoluutiota kohti lisääntyvää pahanlaatuisuutta. Solut menettäisivät tietyt ominaisuudet, erityisesti kyvyn reagoida muiden solujen signaaleihin. Tämä johtaa kasvainsolujen autonomiaan . Hän epäili myös, että normaaleissa soluissa oli geenejä, jotka estävät solujen kasvua. Näiden geenien menetys johtaisi transformaatioon syöpäsoluksi. Boveri kuoli vuoden kuluttua julkaisemisestaan ​​ja hänen postulaatit unohtuivat kauan.

Ensimmäisen onkogeenin löysi Francis Peyton Rous vuonna 1911. Käyttämällä solutonta, ultrasuodatettua uutetta kanan lihaskasvaimesta ( sarkoomasta ) , hän pystyi tuottamaan uusia kasvaimia muissa kanoissa injektoimalla sitä muihin kanoihin. Bakteeri tai jopa monisoluinen loinen voidaan sulkea pois taudinaiheuttajana, koska suodatin erotti ne kokonaan. Rous epäili virusta tässä uutteessa. Hyvin vähän tiedettiin viruksista, joita ei voitu tuoda näkyviin tuolloin. Virus havaittiin myöhemmin ja nimettiin Rousin sarkoomavirukseksi Rousin kunniaksi . Nykyään Rous-sarkoomaviruksen onkogeenia pidetään todisteena siitä, että muuttuneet geenit voivat olla syövän syy.

Fibigerin löytö

Amerikkalainen torakka on yksi sukkulamaton Gongylonema neoplasticumin väli-isännistä .

Oletettu spiroptera-karsinooma täplikkään rotan vatsassa, jota ruokittiin amerikkalaisilla torakoilla

Vuodesta 1900 Johannes Fibiger oli professori ja Institute for patologisen anatomian Kööpenhaminan yliopistossa . Vuonna 1907 aikana histologiset työtä vatsat luonnonvaraisten ruskea rottien ( Rattus norvegicus ), ja talon rotat ( Rattus Rattus ) , hän huomasi, että monet eläinten ruhojen etuvatsan oli epiteelin liikakasvu kanssa papilloomavirus muodostumista. Nämä kasvaimet eivät kuitenkaan metastasoituneet eivätkä tunkeutuneet ympäröivään terveeseen kudokseen . Nämä kasvaimet eivät asuttaneet muita ruoansulatuskanavan alueita . Yllätykseksi hän kuitenkin löysi joistakin näistä kasvaimista pyöreitä matoja (sukkulamatoja) ja niiden munia. Kööpenhaminan yliopiston eläintieteellisen museon avustaja Hjalmar Ditlevsen tunnisti nematodin uudeksi sukkulamatalajiksi, joka kuuluu "spiropterid-ryhmään". Seuraavassa yksityiskohtaisessa eläintieteellisessä kuvauksessa sukkulamatolle annettiin lajinimi Spiroptera neoplastica . Epiteetti neoplastica valitsi Fibiger ja Ditlevsen koska väitetyn vaikutuksen sukkulamato, neoplasia '(mistä antiikin Kreikan νέος Neos ' uusi' ja πλάσσειν plassein , muoto 'muoto', nykykreikan : δυσπλασία ), joten kasvain = kasvain. Vuonna 1915 esitteli amerikkalainen eläintieteilijä Brayton Howard Ransom , että Spiroptera neoplastica on ehdottomasti sellainen , johon Gongylonema kuuluu. Siksi hän ehdotti, että tätä vasta löydettyä lajia tulisi tulevaisuudessa kutsua nimellä Gongylonema neoplasticum . Ditlevsen suostui Ransomin ehdotukseen, ja siitä lähtien tätä sukkulamatalajia, jolle ei ole saksankielistä nimeä, on kutsuttu Gongylonema neoplasticum . Tuolloin Fibiger löytö oli jo raportoitu "syöpä basilleja" ja erilaiset loiset, jotka liittyvät syövän kehittymistä, mutta kukaan tutkija oli kokeellisesti onnistunut keinotekoisesti ja tarkoituksella asiakkuutta syöpäkasvainten koe-eläimillä . Mahdollisuus tehdä tämä ensin oli Fibigerin jatkotyön liikkeellepaneva voima.

Ensimmäisten leikkaustensa jälkeen Fibiger tutki yli 1000 hiiren ja rotan vatsaa, mutta ei löytänyt yhtään "spiroptera carcinoma" -näytettä. Fibiger halusi lopettaa työskentelyn tällä alueella, kun hän löysi etsimänsä kasvaimet ja sukkulamatot rotilla Kööpenhaminan sokeritehtaalta . Hän huomasi useita torakoita tehtaalla , joka johti hänet uskomaan, että torakat ovat väli-isäntiä varten Gongylonema neoplasticum . Laboratoriokokeissa, Fibiger todella tunnistettu sokeritorakka ( Periplaneta americana ) ja yhteinen torakka ( Blatta orientalis ) kuin väli-isäntänä varten Gongylonema neoplasticum . Hän onnistui siirtämään Gongylonema neoplasticum kuin Saksan torakka ( Blattella germanica ) väli-isäntänä.

Hiiri, jolla on subkutaanisesti siirretty spiroptera-karsinooma (1. sukupolvi, 84 päivää implantin jälkeen)

Nematodi tuli alun perin Etelä-Amerikasta ja Länsi-Intiasta, ja se tuotiin aluksella väli-isäntänsä ja sokerin kanssa. Ensimmäisissä yrityksissään aiheuttaa keinotekoisesti syöpäkasvaimia Gongylonema neoplasticumilla Fibiger ruokki seitsemää laboratoriorotaa amerikkalaisilla torakoilla . Koe-eläinten luonnollisen kuoleman jälkeen hän tutki heitä perusteellisesti. Kaikista heistä hän löysi nematodit metsävatsasta. Yhdessä rotassa hän näki myös epiteelin hyperplasian ja kahdessa pisimpään eläneessä rotassa myös epiteelin voimakkaan lisääntymisen , syvän kasvun ja heterotopian yhdistettynä tulehdukseen ja voimakkaaseen papillooman muodostumiseen. Hän tulkitsi tämän alkuvaiheeksi ja harvinaisemmaksi karsinooman muodostumiseksi . Hän pystyi myös siirtämään nematodin laboratoriohiirille, marsuille , puuhiirille , kaneille, oraville ( Sciurus vulgaris ) ja ruskean siileille , mutta ei löytänyt karsinooman muodostumista missään näistä lajeista. Suuremmassa kokeiden sarjassa hän ruokki 91 "värillistä ja valkoista" rottaa torakoilla. Hän oli aiemmin ruokinnut torakoita rotan ulosteilla, jotka sisälsivät spiroptera-munia ja sokerivettä, niin että ne nauttivat Spiroptera neoplasticaa väli-isäntänä . Rotat tutkittiin luonnollisen kuoleman jälkeen. Fibiger havaitsi papillomatoottiset muutokset metsävatsassa 22 eläimessä ja karsinoomamuutokset 12 eläimessä. Hän määritteli itämisaikaksi 3–4 kuukautta. Kahdesta eläimestä hän löysi pienet keuhkometastaasit , jotka eivät sisältäneet sukkulamatoja eikä niiden munia. Fibiger uskoi, että kasvaimet johtuivat sukkulamatojen toksiinista .

Vuonna 1913 hän julkaisi tulokset ensimmäistä kertaa. Tämän artikkelin johdannossa hän viittasi Stephanos Kartuliksen tuloksiin , joka oli usein diagnosoinut flistien aiheuttaman virtsarakon syövän , Schistosoma haematobium , potilailla , joilla oli schistosomiasis (schistosomiasis) . Fibigerin julkaisu aiheutti sensaatiota ammattimaailmassa, koska hän näytti olevan ensimmäinen onnistunut laukaisemaan pahanlaatuisen kasvaimen kokeellisesti. Täysin uudet mahdollisuudet näyttivät avautuvan syövän patogeneesin ja tulevien hoitojen tutkimukselle. Pian julkaisemisensa jälkeen Fibiger sai erilaisia ​​arvosanoin. Hänestä tuli esimerkiksi arvostetun Ruotsin lääketieteellisen seuran ( Svenska Läkaresällskapet ) jäsen. Tanskan lääketieteellinen seura valitsi hänet syövänvaliokunnan puheenjohtajaksi. Seurasi lukuisia kunniatohtorin tutkintoja tunnetuista yliopistoista. Fibiger ilmoitti myöhemmin onnistuneista spiroptera-karsinooman ihonalaisista siirroista, esimerkiksi yli neljän sukupolven ajan hiirille.

• Esitykset Fibigerin Nobel-luennosta 12. joulukuuta 1927
• 

  Suuri papilloma rotan mahassa

• 

  Vertailun vuoksi terveellisen rotan vatsa

• 

  Nematodi upotettu mahalaukun silmän epiteeliin

• 

  Mikrografia kypsistä Gongylonema neoplasticum -munista

• 

  Toukka Gongylonema neoplasticum rulla on kierre lihaksessa torakka

• 

  Yksi uros (yllä) ja yksi naaras (alla) Gongylonema neoplasticumin näyte

Fibigerin Nobel-nimitykset

Vuosina 1922–1927 eri tutkijat ehdottivat Johannes Fibigerin yhteensä kuusitoista kertaa fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinnolle . Siksi Nobelin fysiologinen tai lääketieteellinen komitea on useita kertoja käynyt läpi hänen työnsä . Vuosina 1922 ja 1923 komitean jäsen Gunnar Hedrén katsoi, että Fibiger ei ollut tuonut "suurinta hyötyä ihmiskunnalle" löytöjään , kuten Alfred Nobel halusi tehdä fysiologia- tai lääkepalkinnolle. Hän suositteli ennen palkinnon myöntämistä odottamaan, kunnes Fibigerin löydön kelvollisuudesta voidaan tehdä lopullinen päätös.

Vuonna 1926 Fibiger sai kolme ehdokasta. Hänen työnsä tarkistettiin uudelleen yhdessä Katsusaburo Yamagiwan kanssa, joka myös nimitettiin. Myös Félix Hubert d'Hérelle ja Otto Warburg nimitettiin Nobelin 1926-palkinnoksi Nobelin komitea pyysi kahta erillistä raporttia Fibigerin ja Yamagiwan työstä. Kaksi ruotsalaista patologia, Folke Henschen ja Hilding Bergstrand , molemmat Karolinska-instituutin professorit , laativat raportin kustakin ehdokkaasta. Henschen kiitti Fibigerin työtä ja sen merkittävää vaikutusta syöpätutkimukseen kokonaisuutena. Hän lainasi tunnetun syöpätutkijan Archibald Leitchin sanoneen:

Henschen, joka oli Fibigerin henkilökohtainen ystävä, suhtautui myös erittäin myönteisesti Yamagiwan löytöön. Yamagiwa sai inspiraationsa Fibigerin teoksesta, joka julkaistiin kaksi vuotta ennen häntä. Toisin kuin Fibiger, Yamagiwan tervaharja oli sillä välin vakiinnuttanut asemansa kokeellisen syöpätuotannon menetelmänä onkologiassa. Se oli paljon helpompaa suorittaa ja toisti tuloksia. Tervaharjaa on käytetty syöpätutkimuslaboratorioissa ympäri maailmaa, ja se on jo mahdollistanut uusia löytöjä ja kehityksiä. Henschen päätyi siihen tulokseen, että kokeelliset karsinoomat olivat Nobelin palkinnon arvoisia, ja ehdotti hintajakoa Fibigerin (kokeellisen spiropteraanikarsinooman löytämiseksi) ja Yamagiwan välillä (kokeellisen tervakarsinooman löytämiseksi).

Bergstrand puolestaan ​​sai paljon varautuneemman tuloksen. Vaikka hän kunnioitti Fibigerin ja Yamagiwan työtä, näki heissä vain kokeellisen vahvistuksen kliinisistä tosiasioista, jotka olivat jo pitkään tiedossa. Hän mainitsi esimerkkeinä savupiippujen ja radiologien työhön liittyvät syövät. Lisäksi kumpikaan keksintö ei vaikuttanut millään tavalla pahanlaatuisten kasvainten syntymisen selvittämiseen. Kirjaimellisesti hän väitti:

Bergstrand kyseenalaisti myös molempien löydösten tulevaisuuden merkityksen syöpätutkimuksessa. Hän oli sitä mieltä, että muiden tutkijoiden, erityisesti Otto Warburgin, tulosten merkitys kasvaa tulevaisuudessa. Yhteenvedossaan hän epäili, että kahden ehdokkaan tuloksilla olisi suuri merkitys syöpäpalapelin ratkaisemisessa. Molemmat löydöt eivät ole Nobelin palkinnon arvoisia.

Tämän seurauksena Henschenin ja Bergstrandin välillä oli kiista . Tämä tapahtui, kun Bergstrand suositteli kiireesti palkinnon saamista Félix Hubert d'Hérellelle. Henschen hylkäsi d'Hérellen palkinnoksi, koska hän ei työskennellyt yksin kentällä eikä hänellä yksin ollut kunnia löytää bakteriofageja. Valiokunta pyysi John Sjöqvistiltä kolmatta lausuntoa . Vahvistettu Henschenin arvio d'Hérellen työstä. Bergstrandin hylkääminen sai Henschenin lopulta luopumaan ehdotuksestaan ​​yhteiseksi Nobelin palkinnoksi ja kannatti nyt palkintojen jakamista yksin Fibigerille. Nobelin komitea päätti lopulta olla myöntämättä vuoden 1926 fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkintoa .

Vuonna 1927 Karolinska-instituutti sai seitsemän Fibiger-ehdokasta. Toinen erityiskatsaus tilattiin. Myös Otto Warburg, Julius Wagner-Jauregg ja Charles Scott Sherrington nimitettiin. Komitea kehotti jälleen Henscheniä ja Bergstrandia laatimaan raportin; tällä kertaa Fibigeristä ja Warburgista, yksi raportti arvioijaa kohden. Myös tänä vuonna kahden asiantuntijan mielipiteet poikkesivat suuresti Fibigerin tapauksessa. Bergstrand tunnisti Fibigerin työn sysäyksen ja inspiraation syöpätutkimukseen, mutta lopulta se oli vain todiste ikivanhasta teoriasta. Hän myönsi myös, että Yamagiwa innostui Fibigerin työstä, mutta että hänen työnsä on täysin itsenäinen saavutus. Jälleen kerran hän kyseenalaisti Fibigerin löydön kliinisen merkityksen, joka ei ole toistaiseksi vaikuttanut ihmisten spontaanien kasvainten etiologian selvittämiseen. Henschen pääsi mietinnössään aivan eri johtopäätökseen. Kulunut vuosi on vahvistanut hänen mielipiteitään Fibigerin löytöstä entisestään. Komitean tänä vuonna korkean tason tutkijoilta saamien nimityskirjeiden määrä vahvistaa myös mielipiteensä. Hän korosti kaiken Berggrandin mainitseman syöpätutkimuksen sysäystä, jonka Fibiger oli käynnistänyt työstään, varsinkin kun onkologiassa ei edistytty. Fibigerin myötä syöpätutkimuksen uusi aikakausi on alkanut. Otto Warburgin tapauksessa Bergstrand ja Henschen tulivat kuitenkin samaan johtopäätökseen. Warburg nimitettiin hypoteesistaan, jonka mukaan syöpäsoluilla on erityinen, anaerobinen aineenvaihdunta. Kaksi asiantuntijaa arvosteli sitä, että tosiasiat, joihin Warburg-hypoteesi perustui, eivät olleet riittäviä. Warburgin työn arvioi kolmas arvostelija, kemian ja farmasian professori Einar Hammarsten Karolinska-instituutista. Toisin kuin Bergstrand ja Henschen, Hammarsten oli vakuuttunut Warburgin löydön tärkeydestä. Näiden kolmen mietinnön avulla komitea päätyi siihen johtopäätökseen, että sekä Warburg että Fibiger olivat Nobelin palkinnon arvoisia. Sen yksimielisesti ehdotti, että puolet Nobelin fysiologian tai lääketieteen, jota ei ollut myönnetty edellisenä vuonna, myönnetään Warburg ja Fibiger ja että 1927 Julius Wagner-Jauregg ”tutustumiseen terapeuttista merkitystä malarian rokotusten progressiivisen halvauksen hoito ".

Karolinska-instituutin Nobelin edustajakokous hylkäsi kuitenkin komitean ehdotuksen ja määräsi Fibigerin saamaan palkinnon yksin vuodelta 1926. Tämän päätöksen syitä ei vielä tunneta. Otto Warburg sai fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinnon vuonna 1931.

Palkittu Nobel-palkinnolla Fibigerille vuonna 1927

Johannes Fibiger

Johannes Fibiger sai Nobelin palkinnon siitä, että hän onnistui ensimmäisenä tuottamaan lisääntyvästi syöpää laboratorioeläimessä kontrolloidussa kokeessa. Laudation 10. joulukuuta 1927 antama Wilhelm Wernstedt (1872-1969), dekaani Karolinska Institutet. Wernstedt sanoi, että oli pitkään oletettu, että syövän ja kudoksen pitkittyneen mekaanisen, termisen, kemiallisen tai aktiinisen ärsytyksen välillä oli syy-yhteys . Joissakin tapauksissa nämä ovat ammattitauteja. Esimerkiksi syöpä radiologeilla, savupiipun lakaisijoilla ja kemian työntekijöillä on esimerkkejä syöpäinfektioista, joiden joidenkin mielestä radioaktiivisuus tai kemiallinen ärsytys aiheuttaa. Kaikki yritykset laukaista nämä syövät laboratorioeläimissä ovat kuitenkin epäonnistuneet. Myös "syövän bacilluksen" etsiminen syövän syynä epäonnistui. Matoja olisi myös pidetty syövän mahdollisina syinä, mutta tämän teorian kannattajia olisi usein pidetty unelmoijina . Tässä vaiheessa, kun syövän syystä ei ollut selkeää käsitystä, Fibiger onnistui ensimmäisenä tuottamaan syöpää kokeellisesti vuonna 1913. Ensimmäistä kertaa normaalien solujen kokeellinen muutos syöpäsoluiksi olisi onnistunut. On vakuuttavasti osoitettu, että syöpä ei aina johdu matosta, mutta syöpä voi johtua ulkoisesta ärsykkeestä. Pelkästään tästä syystä Fibigerin löytöllä on korvaamaton merkitys. Lisähuomautuksissaan Wernstedt korosti Fibigerin työn sysäystä, jonka mukaan ne olisivat antaneet syöpätutkimuksen kokonaisuutena. Tästä kuolemattomasta tutkimustyöstä Johannes Fibigerille myönnetään Nobelin lääkepalkinto vuonna 1926 sinä päivänä (" Fibigerille myönnetään tänään tämän kuolemattoman tutkimustyön Nobel-lääkepalkinto vuodelta 1926. ").

Kaksi päivää myöhemmin Fibiger piti Nobelin palkinnon luentonsa Karolinska-instituutissa englanniksi. Ensinnäkin hän pohti Arthur Nathan Hanaun ja Henri Moreaun työtä kasvainten siirrosta sekä kolmea tärkeää teoriaa syövän kehittymisestä tuolloin: Virchowin ärsyketeoria, Cohnheimin teoria alkionalkioiden leviämisestä ja teoria, jonka mukaan loisten aiheuttama syöpä. Viime aikoihin asti kaikki yritykset aiheuttaa syöpää terveillä koe-eläimillä kemiallisilla tai fysikaalisilla ärsykkeillä tai siirtämällä alkion kudosta ja erilaisia ​​mikro-organismeja eivät olisi onnistuneet. Hän mainitsi lyhyesti ranskalaisen työryhmän tulokset, joka oli onnistunut vuonna 1910 tuottamaan syöpäkasvaimia röntgensäteillä, samoin kuin Peyton Rousin kokeet "näkymättömillä viruksilla". Hän mainitsi kuitenkin edelleen olemassa olevat epäilyt siitä, oliko uusi kudosmuodostus todella ”todellinen syöpä”. Nematodin Gongylonema neoplasticum kanssa kehitettiin ensimmäinen onnistunut menetelmä syövän systemaattiseen kokeelliseen tuotantoon laboratorioeläimissä. Seuraavassa Fibiger raportoi yksityiskohtaisesti spiroptera-karsinoomaa koskevasta tutkimuksestaan. Sitten hän joutui ihmisen syöpiin, joita aiheuttivat matot, kuten iilimatoja. Gongylonema neoplasticumia ei ole koskaan löydetty ihmisestä, mutta vastaavaa matoa Gongylonema pulchrum . Ei kuitenkaan tunneta mitään G. pulchrumin aiheuttamaa syöpätapausta . Toistaiseksi ei ole todisteita siitä, että matoilla olisi tärkeä etiologinen rooli ihmisen syövän patologiassa. Hänen tutkimustuloksistaan ​​ei myöskään voida päätellä, että syövän laukaisevat yleensä loiset. Hän tulkitsi spiroptera-karsinoomaa koskevan työnsä tulokset todisteena Virchowin ärsyketeoriasta. Hän epäili, että tiettyjen matojen karsinogeeniset vaikutukset johtuivat sukkulamatojen erittymistä karsinogeenisista toksiineista. Luennonsa jatkokurssilla Fibiger käsitteli syövän alttiutta . Ikä on tärkeä tekijä syöpään alttiudessa. Tämä on pitkään hyväksytty oppi kaikentyyppisille syöpille. Hänen spiroptera carcinoma -kokeidensa tulokset, mutta myös muut yritykset tuottaa syöpää laboratorioeläimillä, esimerkiksi harjalla tervalla, ovat ristiriidassa tämän opin kanssa. Samoissa koeolosuhteissa nuorilla koe-eläimillä kehittyy kasvaimia yhtä usein ja yhtä nopeasti kuin vanhoilla koe-eläimillä. Luennonsa lopussa hän toisti lausunnon, jonka mukaan ihmisen syövän mikrobiperäisestä alkuperästä ei ole vieläkään vakuuttavaa näyttöä, vaikka tuoreemmat tutkimukset osoittavat, että mikroparasiitit ja -virukset voivat aiheuttaa syöpää.

Vain muutama viikko Nobel-palkinnon saamisen jälkeen Johannes Fibiger kuoli 30. tammikuuta 1928 Kööpenhaminassa. Hän suostui oikeaan sydämen vajaatoimintaan, kun useat flebotromboosit johtivat massiiviseen keuhkoemboliaan . Hän kärsi myös paksusuolen syövästä ja sai siksi koekostomian .

Fibigerin tulosten kumottaminen

Vuonna 1918, viisi vuotta sen jälkeen ensimmäinen julkaisu keinotekoisella sukupolven spiroptera syöpä, Fibiger n histologiset havainnot kyseenalaiseksi Frederick D. Bullock ja George L. Rohdenburg of Columbia University . He tulivat siihen tulokseen, että solumuutokset eivät ole karsinoomia, vaan mahalaukun limakalvon epiteelin hypertrofiaa . Fibigerin maine kuitenkin lopetti arvostelun nopeasti. Lisäksi muut tunnetut histopatologit tulivat siihen tulokseen, että ne olivat karsinoomia. On huomattava, että histologiset tekniikat olivat tällä hetkellä vielä lapsenkengissään eivätkä suinkaan standardoidut . Seuraavina vuosina kukaan muu syöpätutkija ei onnistunut toistamaan Fibigerin tuloksia. Kasvaimia löydettiin vain hyvin harvoin koe-eläimistä. Syitä tähän ei ole vielä selvitetty lopullisesti, mutta on olemassa useita viitteitä. On kuitenkin varmaa, että Fibigerin kuvaamat "syöpäkasvaimet" eivät olleet pahanlaatuisia muutoksia ja että tuumoreista löydetyt nematodit eivät olleet vastuussa havaituista hyvänlaatuisista solukasvuista.

Kestää yli 20 vuotta, ennen kuin Fibigerin havainnot kumotaan. Yksi syy tähän on, että syöpätutkijat käyttivät Fibigerin menetelmää harvoin sen monimutkaisuuden vuoksi. Yamagiwan tervaharjaus, joka on paljon helpompi suorittaa, tuotti huomattavasti toistettavampia tuloksia ja oli paljon suositumpi asiantuntijoiden keskuudessa. Leedsin yliopiston onkologi Richard Douglas Passeyn (1888–1971) johtama työryhmä julkaisi vuonna 1935 tutkimustuloksensa spiroptera-karsinoomasta. Passey ja hänen kollegansa havaitsivat, että tartunnan saaneet koe-eläimet eivät kehittäneet syöpäkasvaimia, jos heille annettaisiin täysravinto. Keuhkometastaasit kuidunkokeissa - niin Passeys-hypoteesi - laukaisivat A-vitamiinin puutteen . Ihmisillä tiedetään myös, että A-vitamiinin hypovitaminoosi edistää syöpäkasvainten muodostumista, etenkin limakalvojen epiteelistä. Passey epäili, että Fibigerin eläinkokeiden hypovitaminoosi oli voimistanut sukkulamatojen aiheuttamaa infektiota ja että mahalaukun limakalvojen ärsytys johti mahdollisesti havaittuihin karsinoomiin. Työryhmän julkaisemat histologiset tallenteet hyvänlaatuisista muutoksista ovat hyvin samankaltaisia ​​kuin Fibigerin valokuvat.

Vuonna 1952 kaksi amerikkalaista Claude R.Hitchcockia ja Elexious T.Bell toistivat Fibigerin kokeet Minnesotan yliopistossa . He modifioivat sitä kuitenkin niin, että joillekin koe-eläimille ravittiin riittävästi A-vitamiinia, kun taas toiselle osalle tätä vitamiinia ei ollut riittävästi. Fibiger oli ruokinnut koe-eläimiään valkoisella leivällä ja vedellä. Hitchcock ja Bell tutkivat useiden leipureiden kanssa käydyistä keskusteluista , että oli erittäin suuri todennäköisyys, että Fibigerin valkoinen leipä ei sisällä munia eikä maitoa , eli siinä ei ollut lainkaan A-vitamiinia. Koe-eläimissään, joilla oli A-vitamiinipuutos, he löysivät sukkulamatatartunnan lisäksi Fibigerin kuvaamat kauaskantoiset "syöpä" papilloomat. He tunnistivat nämä muutokset hyvänlaatuisiksi. Tutkittuaan Fibigerin mikrovalokuvia he tulivat siihen tulokseen, että nämä olivat myös hyvänlaatuisia muutoksia.

Fibigerin virhe

Kontrolloituja tutkimuksia tehtiin harvoin syöpätutkimuksessa silloin, kun Fibiger suoritti kokeitaan. Vertailuryhmässä eläimiä, joita oli pidetty samoissa olosuhteissa ja ruokittu tartuttamattomilla torakoilla infektoitujen torakoiden sijaan (" lumeryhmä "), olisi ollut suuri todennäköisyys, että testituloksia ei olisi tulkittu väärin. Paradoksaalisesti Fibiger itse oli yksi ensimmäisistä tutkijoista, joka suoritti satunnaistettuja kontrolloituja kokeita esimerkiksi kurkkumätätutkimuksissaan - mutta ei spiroptera-karsinoomaa koskevissa kokeissa. Hänen koe-eläimet olivat lähinnä villirotoja, jotka iästä, aiemmasta elämäntavasta ja syntyperästä riippuen toivat huomattavia hallitsemattomia vaihteluita kuhunkin testisarjaan. Nykyään tieteellisiin eläinkokeisiin käytetään erityisesti kasvatettuja eläimiä, joilla on pienimmät mahdolliset erot ja jotka ovat samanikäisiä. Fibigerin aikoina laboratorioeläinten tasapainoista ruokavaliota ei tiedetty, aivan kuten A-vitamiinin puute edisti spontaanien kasvainten kehittymistä.

Vastaanotto ja jälkiseuraukset

Syövän kokeellisen induktion heikko toistettavuus ja virheet Nobelin palkinnon myöntämisessä Fibigerille aiheuttivat huomattavaa epävarmuutta vastuullisen Nobelin komitean keskuudessa seuraavina vuosina. Voi olla 40 vuotta, ennen kuin onkologille myönnetään palkinto uudelleen. Hyvin vanha Peyton Rous sen vastaanotti 1966 "löytönsä alalla tuumorigeenisistä viruksilta", jonka hän teki vuonna 1910.

Ruokatorven mato ( Spirocerca lupi ) tunnistettiin 1950-luvulla Gongylonema neoplasticumin kaltaiseksi loiseksi , jonka on osoitettu aiheuttavan ruokatorven syöpää koirilla .

Tasan 70 vuotta sen jälkeen, kun Fibigerin oletettiin löytäneen spiroptera-karsinooman, kaksi australialaista lääkäriä Barry Marshall ja John Robin Warren löysivät Helicobacter pylori -bakteerin gastriittipotilaiden mahalaukun koepaloista vuonna 1983 . He havaitsivat, että tämä bakteeri on vastuussa useista mahahaavoista, erityisesti mahasyövästä. Mahasyöpä on toiseksi suurin syöpään liittyvä kuolinsyy keuhkosyövän jälkeen , ja maailmassa kuolee vuosittain yli 700 000 ihmistä. Marshall ja Warren saivat vuonna 2005 fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinnon H. pyloria koskevasta työstään .

Tämän päivän tieteellisesti hyväksytty syövän kehitysmalli perustuu Theodor Boverin ja Karl Heinrich Bauerin työhön . Näiden tulosten mukaan syöpä on geneettinen sairaus. Siirtyminen kehon soluista kasvainsoluihin tapahtuu geneettisen muutoksen kautta. Ulkoiset tekijät, kuten tietyt ärsykkeet, esimerkiksi ionisoivasta säteilystä, tietyt kemikaalit, virukset, bakteerit tai krooniset tulehdusprosessit, voivat mahdollistaa tai ainakin nopeuttaa siirtymistä. Bauerin mutaatioteoria voidaan vahvistaa kokeellisesti DNA-analyysin avulla 1900-luvun loppupuolella. Loisiteoria on siis vanhentunut , vaikka tietyt loiset voivat laukaista pahanlaatuisia kasvaimia kroonisen ärsytyksen kautta. Tunnettu syy-ketju tässä tapauksessa on: loinen → krooninen ärsyke = krooninen tulehdus → geenimodifikaatio → kasvain eikä loinen → kasvain . Näistä havainnoista huolimatta tietyissä vaihtoehtoisen lääketieteen piireissä kannatetaan edelleen muita syövän kehittymisen teesejä. Esimerkiksi venäläinen kemisti Tamara Lebedewa on levittänyt väitettä 1990-luvun puolivälistä lähtien, että kaikki syövät johtuvat yksisoluisesta Trichomonas vaginalisista . Niin kutsuttu Clark-hoito perustuu myös teoriaan, jonka mukaan syöpä on poikkeuksetta aiheuttanut loiset, erityisesti iilimatoja kuten jättiläisiä suolipoikkeita .

kirjallisuus

• Anita Kildebaek Nielsen, Eivind B. Thorling: Johannes Fibiger (fysiologia tai lääketiede 1926) - Väärän hevosen tukeminen ? Teoksessa: Henry Nielsen, Keld Nielsen (toim.): Naapuri Nobel: Kolmetoista Tanskan Nobel-palkinnon historia. Luku 14, Aarhus University Press, 2001, s.461 f. ISBN 87-7288-899-7 .
• IM Modlin, M.Kidd, T.Hinoue: Of Fibiger and fables: varoitus tarina torakoista ja Helicobacter pylori. Julkaisussa: Clinical gastroenterology Journal. Nide 33, numero 3, syyskuu 2001, s. 177-179 , ISSN  0192-0790 . PMID 11500602 .
• J.Clemmesen: Johannes Fibiger. Gongylonema ja A-vitamiini karsinogeneesissä. Julkaisussa: Acta patologica et microbiologica Scandinavica. Täydentää. Numero 270, 1978, s. 1-13, PMID 362817 .
• Göran Liljestrand: Fysiologian tai lääketieteen palkinto. Julkaisussa: Nobelin säätiö (Toim.): Nobel, mies ja hänen palkinnot. 3. painos, Elsevier, 2007, ISBN 1-4067-4114-0 , s.139-277.
• JC Petithory, J. Théodoridès, L. Brumpt: Haastettu Nobelin palkinto: Johannes Fibiger, 1926. julkaisussa: Histoire des sciences médicales. Osa 31, numero 1, 1997, sivut 87-95, ISSN  0440-8888 . PMID 11625107 . (Ranskan kieli)

Alaviitteet

1. ↑ Kuvaaja Fibiger Mus decumanus , kuten tuolloin oli tapana.
2. ↑ Kuvaaja Fibiger Mus rattus , kuten tuolloin oli tapana.
3. ↑ Fibigeristä, kuten Periplaneta orientalis viittasi
4. ↑ Fibigeristä, kuten Phyllodromia germanica viittasi

Yksittäiset todisteet

1. ↑ C. Kirchhoff: Genius ja Error. (PDF; 161 kt) julkaisussa: MaxPlanckResearch , Heft 3, 2008, s.58–59 .
2. ↑ Y.Gorina et ai.: Yhdysvaltojen ikääntyneiden ihmisten kuolemansyiden trendit. (PDF; 359 kB) Julkaisussa: Aging Trends . Nro 6, Kansallinen terveystilastokeskus, 2006, perustuu kuolemantapausten tietoihin : johtavat syyt vuonna 2002. NVSR, osa 53, nro 17.
3. Vir R. Virchow: Patologiset kasvaimet. 30 luentoa pidettiin talvella lukukaudella 1862–1863 Berliinin yliopistossa. Osa 1, elokuu Hirschwald 1863, s.74.
4. ^ J. Cohnheim: Luentoja yleisestä patologiasta. Käsikirja lääkäreille ja opiskelijoille. 2. painos, osa 1.2, Berliini, 1882.
5. ^ S.Myy: Syövän kantasolujen alkuperä ja erilaistumishoito. Julkaisussa: Kriittiset arvostelut onkologisessa hematologiassa . Osa 51, numero 1, heinäkuu 2004, s. 1-28, ISSN  1040-8428 . doi: 10.1016 / j.critrevonc.2004.04.007 . PMID 15207251 . (Arvostelu).
6. ↑ R. Behla: lisääntymisestä ja kotoperäisiä syövän esiintymisen. Julkaisussa: Zentralblatt für Bakteriologie . Osa 24, sivut 875-879. rajoitettu esikatselu Google-teoshaulla
7. B ^{a b} H.Abramowski: Loisyövän teoriasta. Julkaisussa: Journal of Cancer Research . Osa 9, numero 2, 1910, s.385-391. ISSN  1432-1335
8. ↑ Max Mosse, Gustav Tugendreich: Sairaus ja sosiaalinen tilanne. JF Lehmanns, 1913, s. 609.
9. ↑ Wolfgang Hiddemann , Claus R.Bartram : Die Onkologie. 2. painos, Springer, 2009, ISBN 3-540-79725-4 , s. 199. Rajoitettu esikatselu Google- teoshaulla
10. ^ EF Neve: Kangri-burn-syöpä. Julkaisussa: British medical journal. Osa 2, numero 3287, joulukuu 1923, s. 1255-1256, ISSN  0007-1447 . PMID 20771404 . PMC 2317796 (ilmainen kokoteksti).
11. ↑ SV Gothoskar, KJ Ranadive: Kokeelliset tutkimukset "Kangri-syövän" etiologiasta. Julkaisussa: British Journal of Cancer . Nide 20, numero 4, joulukuu 1966, s.751-755, ISSN  0007-0920 . PMID 5964606 . PMC 2008146 (ilmainen kokoteksti).
12. ↑ Hans-Werner Altmann, Franz Büchner: Yleisen patologian käsikirja. Osa 6, Springer, 1956, s.376.
13. Vir R. Virchow: Karsinooman diagnosoinnista ja ennustamisesta. Julkaisussa: Patologisen anatomian ja fysiologian sekä kliinisen lääketieteen arkistot . Osa 111, numero 1, 1888, s.
14. ↑ ^{a b c} K.Lüdtke: Tieteellisten kiistojen ratkaistavuudesta - keskusteltu erään kiistan esimerkin avulla aikaisemmissa kasvaintutkimuksissa. (PDF; 536 kt) Julkaisu: Preprint. Osa 214, Max Planckin tiedehistorian instituutti, 2002
15. ^ R. Nery: Syöpä: arvoitus biologiassa ja yhteiskunnassa. Taylor & Francis, 1986, ISBN 0-7099-1825-9 , s. 126. Rajoitettu esikatselu Google- teoshaulla
16. ^ HW Bucher: Arthur Hanau vuonna 1889. Ensimmäisestä homologisesta tuumorisiirrosta Zürichissä. Julkaisussa: Gesnerus . Osa 21, 1964, s. 193-200, ISSN  0016-9161 . PMID 14279710 .
17. ↑ MB Shimkin: Arthur Nathan Hanau: lisähuomautus kasvainten elinsiirtojen historiasta. Julkaisussa: Cancer . Osa 13, 1960, s.221 , ISSN  0008-543X . PMID 14446015 .
18. ↑ K. Yamagiwa, K. Ichikawa: Kokeellinen tutkimus synnyssä epiteelikasvaimet. Julkaisussa: Communications Med Faculty Univ Tokyo. Osa 15, numero 2, 1915, s.295-344.
19. ↑ K. Yamagiwa, K. Ichikawa: Tietoja keinotekoinen tuotantoa papillooma. Julkaisussa: Verh Jpn Path Ges. Osa 5, 1915, s.142-148.
20. ↑ Katsusaburo Yamagiwa (1863-1930). Julkaisussa: CA. Osa 27, numero 3, 1977, s. 172-173, ISSN 0007-9235 . PMID 406017 .  
21. ^ F. Henschen: Yamagiwan tervasyöpä ja sen historiallinen merkitys. Percival Pottista Katsusaburo Yamagiwaan. Julkaisussa: Gann. Osa 59, numero 6, joulukuu 1968, s.447-451 , ISSN  0016-450X . PMID 4889459 .
22. ↑ H. Abramowski: Hoito ja ärsytys syövässä. Julkaisussa: Journal of Cancer Research. Osa 10, numero 2, 1911, s.235-246.
23. ^ RP van Calcar: Karsinooman syy. van Doesburgh, 1926.
24. ↑ Waldeyer: Karsinoomien kehittyminen. Julkaisussa: Virchows Arch. Osa 41, 1867, s.470-523. Koko teksti Google-teoshaulla
25. ↑ Waldeyer: Karsinoomien kehittyminen. Julkaisussa: Virchows Arch. Osa 55, 1872, s.67-159.
26. B ^{a b} Mel F. Greaves: Syöpä - evoluution esteetön. Springer, 2002, ISBN 3-540-43669-3 , s. 34. Rajoitettu esikatselu Google- teoshaulla
27. ↑ T. Boveri: Kysymykseen kehitystä pahanlaatuisia kasvaimia, G. Fischer, 1914.
28. ↑ ^{b c} Gerhard Gottschalk : geeni ja ihmisen. Tiedeakatemia, Wallstein Verlag, 2000, ISBN 3-89244-405-6 , s. 192. Rajoitettu esikatselu Google- teoshaulla
29. ↑ Ulrich Wolf: Theodor Boveri ja hänen kirjansa "Pahanlaatuisten kasvainten alkuperän ongelmasta". Julkaisussa: James German (Toim.): Kromosomit ja syöpä. Wiley & Sons, ISBN 0-471-29682-1 , s. 3-20.
30. B ^{a b c d e f g h i j} J.Fibiger : Spiroptera-karsinoomaa ja syövän kokeellista induktiota koskevat tutkimukset. Nobelin luento 12. joulukuuta 1927
31. B ^{a b c d e f g h i j k l m} CM Stolt, G. Klein, AT Jansson: Analyysi väärästä Nobelin palkinnosta-Johannes Fibiger, 1926: tutkimus Nobelin arkistossa. (PDF; 97 kB) julkaisussa: Advances in Cancer Research . Osa 92, 2004, s. 1-12, ISSN  0065-230X . doi: 10.1016 / S0065-230X (04) 92001-5 . PMID 15530554 .
32. ↑ ^{a b c} J.Fibiger : Lisätutkimukset rotan spiropterakarsinoomasta. Julkaisussa: Journal of Cancer Research. Osa 14, numero 2, 1914, s.295-326.
33. ↑ J. Fibiger: Tutkimukset spiroptera karsinooma rotan ja hiiren. Julkaisussa: Journal of Cancer Research. Osa 16, numero 1, 1920, s.1-79.
34. B ^{a b c d e} Heinrich Zankl : Nobelin palkinnot. John Wiley & Sons, 2012, ISBN 3-527-64146-7 , s. 101-104. rajoitettu esikatselu Google-teoshaulla
35. B ^{a b} J.Fibiger: Nematodin (Spiroptera sp. N.) tutkimukset ja sen kyky aiheuttaa papillomatoottisia ja syöpää aiheuttavia kasvainmuodostuksia rotan mahassa. Julkaisussa: Journal of Cancer Research. Osa 13, numero 2, 1913, s.217-280.
36. ^ S. Kartulis: Lisäosuudet Bilharzian (Distomum haematobium, Cobbold) patologisessa anatomiassa. Julkaisussa: Virchow's arkisto . Osa 152, numero 3, s.474-486. ISSN  1432-2307
37. ^ Frank Northen Magill: Nobelin palkinnon saajat: 1901-1944. , Salem Press, 1991, ISBN 0-89356-572-5 , s. 267.
38. ^ Palkintoseremonian puhe. Wernstedtin kuuntelu, annettu 10. joulukuuta 1927 Tukholmassa
39. ↑ Tammikuu Lindsten: Nobelin luennot fysiologiassa tai lääketieteessä 1922-1941. World Scientific, 1999, ISBN 981-02-3410-4 , sivut 119-152. rajoitettu esikatselu Google-teoshaulla
40. ↑ P. Marie, J. Clunet, G. Raulot-Lapointe: Myönteinen pahanlaatuisten tumeurien sur les ulcères de Roentgen. Julkaisussa: Bulletin de l'AFEC. Osa 8, 1910, s. 404-410.
41. ↑ Johannes Fibiger (1867-1928) julkaisussa: Irish Journal of Medical Science . Osa 3, numero 3, 1928, s.129.
42. ↑ Johannes Fibiger, MD julkaisussa: British medical journal. Osa 1, numero 3500, helmikuu 1928, s. 200, ISSN 0007-1447 . PMID 20773675 . PMC 2454517 (ilmainen kokoteksti).  
43. ^ Fysiologian tai lääketieteen Nobelin palkinto 1926 - Johannes Fibiger. Lähettäjä: nobelprize.org , luettu 23. maaliskuuta 2013
44. ↑ FD Bullock, GL Rohdenburg: Eläinten kokeellinen 'karsinooma' ja niiden suhde todellisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin. Julkaisussa: J Cancer Res . Osa 3, 1918, s.227-240.
45. ↑ PD Stolley, T. Lasky: Johannes Fibiger ja hänen Nobel-palkintonsa hypoteesista, että mato aiheuttaa mahasyövän. Julkaisussa: Annals of Internal Medicine . Osa 116, numero 9, toukokuu 1992, sivut 765-769, ISSN  0003-4819 . PMID 1558350 .
46. ↑ RD Passey, A.Leese, JC Knox: Spiropteran syöpä ja ruokavalion puute. Julkaisussa: J Pathol and Bacteriology . Nide 40, 1935, s. 198-199.
47. ↑ AL Fields, DR-sopraano, KJ-sopraano: Retinoidit biologisessa torjunnassa ja syövässä. Julkaisussa: Journal of cellular biochemistry. Osa 102, numero 4, marraskuu 2007, sivut 886-898, ISSN  0730-2312 . doi: 10.1002 / jcb.21530 . PMID 17902161 . (Arvostelu).
48. ^ CR Hitchcock, ET Bell: Tutkimukset nematodiparasiitista, Gongylonema neoplasticumista (spiroptera neoplasticum) ja avitaminoosista A rotan metsävatsassa: vertailu Fibigerin tuloksiin. Julkaisussa: Journal of the National Cancer Institute . Osa 12, numero 6, kesäkuu 1952, sivut 1345-1387, ISSN  0027-8874 . PMID 14939031 .
49. ↑ Christian N.Gluud: 100 pistettä lääketieteelliseen esittelyyn: Fibigers kliniske forsøg med seeruminkäsittely ja difteri. Ugeskrift Lægerille. Osa 190, 1998, s. 345-355. (Tanskan kieli)
50. ↑ HR Seibold, WS Bailey et ai .: Havainnot pahanlaatuisten ruokatorven kasvainten ja Spirocerca lupi -vaurioiden mahdollisesta suhteesta koiralla. Julkaisussa: American Journal of Veterinary Research . Osa 16, numero 58, tammikuu 1955, sivut 5--14, ISSN  0002-9645 . PMID 13228859 .
51. ^ RD Meléndez, C. Suárez-Pellín: Spirocerca lupi ja koirat: nematodien rooli karsinogeneesissä. Julkaisussa: Parasitologian trendit . Osa 17, numero 11, marraskuu 2001, s.516; ISSN  1471-4922 . PMID 11872393 .
52. ↑ LL van der Merwe, RM Kirberger et ai.: Spirocerca lupi -infektio koiralla: arvostelu. Julkaisussa: Veterinary journal. Osa 176, numero 3, kesäkuu 2008, sivut 294-309, ISSN  1090-0233 . doi: 10.1016 / j.tvjl.2007.02.032 . PMID 17512766 . (Arvostelu).
53. ^ WS Bailey: Loiset ja syöpä: sarkooma koirilla, jotka liittyvät spirocerca lupiin. Julkaisussa: Annals of the New York Academy of Sciences . Nide 108, marraskuu 1963, s.890-923, ISSN  0077-8923 . PMID 14081522 .
54. ↑ Maailman terveysjärjestö : Syöpä - Tietolomake nro 297 Klo: who.int helmikuusta 2012, käyty 1.4.2013
55. ↑ Karl Heinrich Bauer: Mutaatioteoria kasvaimen kehityksestä. Springer, Berliini, 1928.
56. ↑ Jörg R.Siewert: Chirurgie 7. painos, Springer, 2001, ISBN 3-540-67409-8 , s. 224. Rajoitettu esikatselu Google- teoshaulla
57. ↑ Tamara Lebedeva: Karsinogeenit löydetty! 4. painos, Driediger, 2002, ISBN 3-932130-13-8 .
58. ↑ HR Clark: Kaikkien syöpien hoito ja ennaltaehkäisy: vallankumouksellinen tekniikka syövän hoidossa. DR. Clark Center, 2010, ISBN 0-9740287-9-7

Tämä artikkeli lisättiin loistavien artikkelien luetteloon 2. kesäkuuta 2013 tässä versiossa .