Teofylliini

Rakenteellinen kaava
Teofylliinin rakenne
Yleistä
Sukunimi Teofylliini
muut nimet
  • 1,3-dimetyyli-3,7-dihydro- 1H- puriini-2,6-dioni
  • 1,3-dimetyyliksantiini
  • TEOFYLIINI ( INCI )
Molekyylikaava C 7 H 8 N 4 O 2
Ulkoiset tunnisteet / tietokannat
CAS -numero 58-55-9
EY -numero 200-385-7
ECHA InfoCard 100 000 350
PubChem 2153
ChemSpider 2068
DrugBank DB00277
Wikidata Q407308
Huumeiden tiedot
ATC -koodi
Huumeiden luokka
ominaisuudet
Moolimassa 180,16 g · mol -1
Sulamispiste
  • 275 ° C (lomake I)
  • 271 ° C (lomake II)
p K S -arvo

8.6
liukoisuus
turvallisuusohjeet
Huomaa poikkeus lääkkeiden, lääkinnällisten laitteiden, kosmetiikan, elintarvikkeiden ja rehujen pakkausmerkintää koskevasta vaatimuksesta
GHS -vaaramerkinnät
06 - Myrkyllistä tai erittäin myrkyllistä

vaara

H- ja P -lausekkeet H: 301
P: 301 + 310 + 330
Toksikologiset tiedot

225 mg kg −1 ( LD 50 ,  rotta ,  suun kautta )

SI -yksiköitä käytetään mahdollisuuksien mukaan ja tavanomaisesti . Ellei toisin mainita, annetut tiedot koskevat vakio -olosuhteita .

Teofylliini ( latinaksi thea 'tee' ja muinaiskreikkalainen φύλλον phýllon , saksa 'lehti' ) on luonnollinen aine ksantiinista peräisin olevien puriinialkaloidien ryhmästä . Nimi on peräisin teelehdet josta Albrecht Kossel oli ensimmäinen eristää pieniä määriä tätä ainetta 1888. Teofylliini esiintyy myös pieniä määriä kahvipapuja , kolapähkinät ja guarana ja on hajoamistuote kofeiinia on ihmisen aineenvaihduntaan . Teofylliini on käytetty terapeuttisesti kuin lääke vastaan astma ja muut keuhkoputken sairaudet. Teofylliini lisää myös sydämen suorituskykyä ja sillä on diureettinen vaikutus.

tarina

Albrecht Kossel , teofylliinin löytäjä

Jo 1800 -luvun puolivälissä Lontoon lääkäri Henry Salter huomautti, että kahvin juominen parantaa astmakohtauksia. Albrecht Kossel onnistui eristämään teofylliinin ensimmäisen kerran vuonna 1888 ja antoi aineelle sen nykyisen nimen. Vain seitsemän vuotta löydön jälkeen Emil Fischer ja Lorenz Ach onnistuivat tuottamaan sen synteettisesti 1,3-dimetyylihaposta alkaen. Teofylliini oli siten ensimmäinen puriinialkaloidi, joka voidaan valmistaa keinotekoisesti. Vuonna 1900 Wilhelm Traube kuvattu kemiallisen synteesin reitin kanssa rypäleen synteesi, joka on yhä käytössä.

Kun puhdas aine oli löydetty ja sen ensimmäinen kuvaus aminofylliiniksi nimettiin etylendiamiinisalseiksi, se oli alun perin diureetti ( käytetty diureetti ). Vuonna 1912 Jakob Pál ja Paul Trendelenburg osoittivat itsenäisesti, että ksantiinit, kuten kofeiini ja teofylliini, rentouttavat sileitä lihaksia . Hans Guggenheimer esitteli teofylliinin angina pectoriksen hoidossa vuonna 1921 . Vuonna 1922 SR Hirsch perusti astmahoitoon metyyliksantiinit, kuten teofylliinin. Vuonna 1957, työntekijät Hoechst yhtiö löysi antagonistinen vaikutus adenosiinireseptoreita on tärkeä osa sen vaikutusmekanismia . Teofylliinivalmisteiden kehittäminen vaikuttavien aineiden viivästyneellä vapautumisella mahdollisti 1970-luvulla astmaatikoille tyydyttävän pitkäaikaisen hoidon. Kun glukokortikoideja ja beetasympatomimeetteja otettiin käyttöön inhalaatiota varten , teofylliini menetti jälleen merkityksensä hieman myöhemmin.

Esiintyminen

Teepensas

Teofylliini on alkaloidi, jota esiintyy luonnossa yhdessä muiden puriinialkaloidien, kuten kofeiinin ja teobromiinin kanssa . Verrattuna tärkeimpiin alkaloideihin, kofeiiniin ja teobromiiniin, joiden pitoisuus voi olla jopa 6% kasvien osissa, joissa on paljon puriinialkaloidia, toissijaisen alkaloidi teofylliinin pitoisuus on hyvin alhainen. Suurin teofylliinipitoisuus löytyy guaranasta (enintään 0,25%), theobroma -lajin kasviosista (esim. Kaakao, 0,05%), perämieslehdistä (0,05%) ja teelehdistä (0,03%). Teofylliiniä esiintyy myös kahvipavuissa ja kolapähkinöissä. Näillä luonnollisilla lähteillä ei kuitenkaan ole taloudellista merkitystä teofylliinin uuttamiseksi puhtaana aineena.

biosynteesi

Kasveissa teofylliinillä voi olla kaksi erilaista biosynteettistä reittiä, alkaen inosiinimonofosfaatista (IMP) ja ksantoosinmonofosfaatista (XMP), jotka ovat myös avainasemassa solun energialähteen adenosiinitrifosfaatin (ATP) ja guanosiinitrifosfaatin ottamisen (GTP) biosynteesissä , ja myöhemmin defosforylaatiota ja ksantosiini on muodostettu. Ksantiinin suora N -3- ja N -1 -metylaatio, joka johtaa teofylliiniin, on oletettu. Vaihtoehtoisesti on kuvattu, että kahvin, teen, kolapähkinöiden ja guaranan sisältämä teofylliini on kofeiinin hajoamistuote.

Teofylliinin biosynteesireitit

Jopa ihmisen kehon teofylliini voi johtaa pienen prosenttiosuuden vähentäminen kofeiinia , että maksassa että sytokromi P450 - isoentsyymin CYP1A2 on muodostettu.

Kliiniset tiedot

Käyttöalueet (käyttöaiheet)

Teofylliiniä käytetään keuhkoputkien astman ja muiden obstruktiivisten hengitystiesairauksien hengitysteiden ahtautumisen akuuttiin hoitoon . Teofylliiniä käytetään myös hoitoon vastustuskykyisen astman ja vaikean akuutin bronkospasmin akuuttiin hoitoon . Teofylliiniä on saatavana infuusiona tätä tarkoitusta varten . In lääkemuodot suun kautta käytettäväksi hidastettu vapautuminen ( depottablettien tai kapselit) teofylliiniä on hyväksytty pitkäaikaiseen hoitoon ja ehkäisyyn astmakohtauksia ja muut obstruktiiviset keuhkosairaudet. Astman hoidossa sitä käytetään pitkäaikaisena hoitona sekä hätähoidossa, koska sen terapeuttinen alue on rajallinen vaikeissa tapauksissa. Seerumin aktiivisen tason tarkkailua, joka tunnetaan myös nimellä lääkkeen seuranta , terapeuttisen menestyksen varmistamiseksi ja kapeasta terapeuttisesta alueesta johtuvien haittavaikutusten välttämiseksi, suositellaan myös kiireellisesti väestöä edustavien farmakoepidemiologisten tutkimusten perusteella .

Vuonna lastentaudit , teofylliiniä voidaan käyttää hoitamaan idiopaattista hengityspysähdys ennenaikaisesti ja vastasyntyneiden liittyy muita sopivia hoitotoimenpiteitä edistää hengitys . Teofylliini on hyväksytty myös imeväisten hengenvaarallisten tapahtumien (ALTE) toissijaiseen ennaltaehkäisyyn , vaikka kuolleisuuden vähenemisestä ei ole riittävästi tietoa.

Teofylliinin käyttö - sen hyväksynnän ulkopuolella - varjoaineiden aiheuttamien munuaisvaurioiden estämiseksi on kiistanalaista. Sen käyttö diureettina ja sen aiempi käyttö angina pectoriksen hoidossa katsotaan vanhentuneeksi.

Teofylliini voi auttaa korjaamaan viat, jotka vahingoittavat myeliinivaippoja sairauksissa, kuten aivojen ja ääreishermoston multippeliskleroosi

Sovellus eläinlääketieteessä

Eläinlääketieteessä teofylliiniä käytetään pääasiassa keuhkoastmaan; Saksassa ei kuitenkaan tällä hetkellä ole hyväksytty eläinlääkettä.

EU jäämien enimmäismäärää sääntelyä eläinperäisiä elintarvikkeita avulla teofylliiniä voidaan käyttää kaikissa eläinlajeilla käytetään elintarvikkeiden tuotannossa.

Vasta -aiheet (vasta -aiheet)

Teofylliiniä ei saa käyttää, jos tiedetään olevan yliherkkyys tälle vaikuttavalle aineelle, äskettäisen sydänkohtauksen jälkeen tai akuutin takykardian rytmihäiriöiden yhteydessä . Teofylliiniä saa käyttää vain erittäin varoen ja tiukkojen ohjeiden mukaan potilailla, joilla on epästabiili angina pectoris , taipumus takykardian rytmihäiriöihin, vaikea korkea verenpaine , hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia , kilpirauhasen liikatoiminta , epilepsia , maha- tai pohjukaissuolihaava tai metabolinen sairaus porfyria . Maksan ja munuaisten toimintahäiriöt eivät ole vasta -aihe , mutta kuten vanhojen, monisairaiden , vakavasti sairaiden tai voimakkaasti hoidettujen potilaiden käytön yhteydessä, annostusta on säädettävä ja valvottava lääkkeiden seurannan avulla.

Käytä raskauden ja imetyksen aikana

Teofylliiniä tulee välttää raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana , koska aktiivisen aineosan käytöstä tässä raskausvaiheessa ei ole riittävästi tietoa. Toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana teofylliiniä voidaan käyttää huolellisen riski-hyötyarvioinnin jälkeen. Erityisesti istukan -gängigkeit teofylliini ja sen sympatomimeettinen ottaa huomioon lapsen ominaisuudet. Jos sitä käytetään vähän ennen raskauden päättymistä, sympatomimeettiset vaikutukset äidille voivat johtaa synnytyksen estoon .

Teofylliini erittyy äidinmaitoon ja voi saavuttaa terapeuttisesti tehokkaat seerumitasot imetettävällä lapsella. Siksi on myös suoritettava riski-hyötyarviointi, äidin annos on valittava mahdollisimman pieneksi tai imetys on lopetettava tarvittaessa .

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Lääkkeet ja muut ulkoiset aineet ( ksenobiootit ), jotka johtavat teofylliinipitoisuuden pienenemiseen tai lisääntymiseen elimistössä, voivat helposti johtaa joko annetun teofylliinin tehottomuuteen tai toksisiin reaktioihin kapean terapeuttisen alueen vuoksi . Entsyymiä indusoivat aineet , kuten barbituraatit , karbamatsepiini , fenytoiini , primidoni , rifampisiini ja sulfiinipyratsoni , mutta myös tupakointi, nopeuttavat teofylliinin hajoamista. Tähän liittyvää plasman laskua voidaan säätää seuraamalla annosta.

Sen sijaan, inhibiittorit sytokromi P450-entsyymin järjestelmä, erityisesti CYP-1A2, johtaa alennettua jakautuminen teofylliinin, mikä voi johtaa kertymistä . Tässä yhteydessä voidaan havaita merkittäviä yhteisvaikutuksia makrolidien (esim. Erytromysiini , klaritromysiini ), fluorokinolonien (esim. Siprofloksasiini , enoksasiini ), tiabendatsolin , simetidiinin ja allopurinolin kanssa . Myös ehkäisypillerit , imipeneemi , isoniatsidi , kalsiumantagonistit (esim. Verapamiilina , diltiatseemina ), propranololi , meksiletiini , propafenoni , tiklopidiini , alfainterferoni- ja influenssarokotteet voivat lisätä teofylliinipitoisuutta plasmassa ja vaatia kontrolloitua annosta vähennys. Yhteisvaikutus ranitidiinin kanssa on myös mahdollista, mutta sitä ei ole vahvistettu.

Theophylline pystyy parantamaan vaikutuksia muiden ksantiineista, kuten kofeiini , läpi synergia . Vaikutus β 2 sympatomimeettisten ja diureetit on myös lisääntynyt. Toisaalta beetasalpaajien ja litiumin vaikutusta voidaan heikentää ottamalla teofylliini samanaikaisesti. Kun sitä käytettiin samanaikaisesti halotaanin kanssa , havaittiin inhalaatioanesteetin sydämen sivuvaikutusten lisääntymistä.

Sivuvaikutukset

Yli 10 prosentin esiintymistiheydellä hermostoon kohdistuvat haittavaikutukset , kuten päänsärky , vapina , levottomuus, jännitys ja unettomuus sekä aineenvaihdunta ja elektrolyyttitasapaino , kuten kaliumin puutos ( hypokalemia ), liiallinen sokeri ( hyperglykemia ), lisääntyvät virtsahappotasolla ( hyperurikemia ), seerumin nousu - kalsiumia ( hyperkalsemia ) ja seerumin kreatiniinia esiintyy. Virtsatiejärjestelmän sivuvaikutukset, jotka ovat myös hyvin yleisiä, ilmaistaan ​​lisääntyneenä diureesina . Tätä sivuvaikutusta hyödynnettiin aiemmin, kun teofylliiniä käytettiin diureettina. Joskus (0,1–1%) esiintyy yliherkkyysreaktioita vaikuttavalle aineelle, mikä edellyttää terapeuttisen aineen vaihtamista. Kouristusten esiintymistiheyttä, kun teofylliiniä käytetään ohjeiden mukaan, ei ole määritetty .

Yliannostus

Sivuvaikutukset seerumin tasosta riippuen
Seerumin tasot sivuvaikutus Haittavaikutusten
esiintymistiheys
8-20 µg / ml Vapina, univaikeudet,
pahoinvointi, närästys 		5-10%
20-25 µg / ml Levottomuus, hermostuneisuus,
sydämen sykkeen nousu 		25%
> 35 µg / ml Rytmihäiriöt,
alhainen kaliumpitoisuus ,
kohtaukset 		75%

Annoksesta riippuen alla olevassa taulukossa on lueteltu erilaisia ​​tyypillisiä sivuvaikutuksia. Teofylliinin alhaisen terapeuttisen indeksin vuoksi yliannostus voi johtaa nopeasti toksisiin reaktioihin ja jopa kuolemaan. Hoidon turvallisuutta voidaan lisätä määrittämällä teofylliinipitoisuus seerumista tai syljestä (terapeuttinen lääkkeen seuranta). Vaikka iS -vapina on terapeuttisella alueella 8-20 ug / ml , unettomuutta, pahoinvointia ja levottomuutta voi esiintyä, kun kohtauksia on seerumissa noin 25 ug / ml, äkillinen verenpaineen lasku, sydämen rytmihäiriöt, rabdomyolyysi ja vakavat ruoansulatuskanavan häiriöt etualalla. Vakavien sivuvaikutusten, kuten sydämen sykkeen, hengenahdistuksen ja kohtausten, välttämiseksi teofylliini tulee antaa laskimoon vain hyvin hitaasti eikä boluksena. Erityisen vakava teofylliinimyrkytys voi olla hengenvaarallinen.

Jos lieviä myrkytysoireita ilmenee, vaikuttavan aineen käyttö on lopetettava ja sen seerumipitoisuus on määritettävä. Näiden tietojen perusteella hoitoa voidaan jatkaa säädetyllä (pienennetyllä) annoksella. Jos keskushermoston oireita, kuten levottomuutta ja kouristuksia, ilmenee, niitä voidaan hoitaa diatsepaamilla tai fenobarbitaalilla . Teofylliini antagonisoi bentsodiatsepiinien vaikutusta , jota käytetään eri syistä johtuvien kohtausten hoitoon. Tämän seurauksena teofylliinin aiheuttamat kohtaukset voivat lisätä bentsodiatsepiinien tarvetta. Lasten teofylliinin aiheuttamien kohtausten retrospektiivisessä tutkimuksessa noin neljännes potilaista joutui myös intuboimaan . Jos esiintyy uhkaavia sydämen rytmihäiriöitä, beetasalpaajien anto laskimonsisäisesti on tarkoitettu ei-astmaatikoille tai verapamiili astmaatikoille. Kun elintoiminnot uhattuna, elintoiminnot seurataan, hengitystiet pidetään puhtaina ja hapen, teofylliinin tähteet poistetaan maha-suolikanavasta , jonka mahahuuhtelulla ja hallinnon aktiivihiilen , ohjaus veden ja elektrolyyttitasapainon ja, jos tarpeen, tilavuuden korvaaminen Plasmalaajennukset etualalla. Avulla hemodialyysin ja hemoperfusion , nopea ja täydellinen vieroitus voidaan saavuttaa myös, kun kyseessä on erityisen vakava myrkytysten.

Farmakologiset ominaisuudet

Vaikutusmuoto (farmakodynamiikka)

Teofylliini johtaa ensisijaisesti hengitysteiden sileiden lihasten rentoutumiseen ja siten keuhkoputkien laajentumiseen. Lisäksi tämä lääkeaine lisää vieraiden aineiden ja liman poistumista keuhkojen silmäripsien kautta , alentaa keuhkoverisuonten painetta ja lisää hengitysliikettä ja hengityslihasten kykyä supistua. Teofylliinin tulehdusta ehkäisevät vaikutukset voivat myös edistää astman tehokkuutta pitkäaikaisella hoidolla.

Molekyylitasolla erilaisia ​​mekanismeja pidetään vastuussa teofylliinin astmanvastaisesta tehokkuudesta. Teofylliini ei-selektiivisenä fosfodiesteraasien estäjänä ( estäjänä ) johtaa tämän lisääntymiseen solun cAMP: ssä . Lisäksi, teofylliini toimii antagonistisesti A 1 - ja A 2 - adenosiini-reseptoreita . Tällä tavoin toisaalta tulehduksellisten välittäjien , kuten histamiinin ja leukotrieenien , vapautuminen estyy ja toisaalta solujen cAMP: ien pitoisuus kasvaa edelleen. Sileiden lihasten rentoutumiseen, mutta mahdollisesti myös toissijaisiin vaikutuksiin, kuten interleukiini-10: n vapautumiseen, tulehduksellisen transkriptiotekijän NF-κB estämiseen ja vaikutuksiin granulosyyttien ja T-lymfosyyttien hallittuun solukuolemaan ( apoptoosi ), voidaan katsoa johtuvan cAMP -tahdon lisääntymiseen. Hyvin suurilla teofylliinipitoisuuksilla, joilla ei ole terapeuttista merkitystä, teofylliini johtaa kalsiumkanavien estoon .

Anti-inflammatorisen aktiivisen komponentin teofylliinin liittyy myös lisääntyneeseen aktiivisuuteen histonideasetylaasien in geenit että koodi ja tulehduksenvälittäjäaineiden .

Farmakokinetiikka

Teofylliini -infuusion jälkeen keuhkoputkia laajentava vaikutus alkaa muutamassa minuutissa heti, kun plasman taso 5 µg / ml saavutetaan. Keuhkoputkia laajentava vaikutus kestää noin kuudesta kahdeksaan tuntiin. Suun kautta annetun teofylliiniliuoksen jälkeen vaikuttava aine imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Keuhkoputkia laajentava vaikutus ilmenee myös muutaman minuutin kuluessa. Retard- valmisteita käytetään pitkäaikaiseen hoitoon ja ne saavuttavat suurimman vaikutuksensa noin 6-8 tunnin kuluttua.

Terapeuttisella pitoisuusalueella teofylliini sitoutuu 60% plasman proteiineihin. Sitoutuu plasman proteiineihin vastasyntyneillä ja potilailla, joilla on maksakirroosi pienenee ja on noin 40%.

Maksan sytokromi P450 -entsyymijärjestelmä hajottaa teofylliinin lähes kokonaan. Aineenvaihdunta vaihtelee kuitenkin suuresti henkilöstä toiseen ja riippuu muun muassa elämäntilanteesta (erityisesti iästä, fyysisestä rasituksesta ja painosta), potilaan ruokailutottumuksista ja tupakointitavoista. Hajoamisnopeuden hidastumista voidaan havaita potilailla, joilla on kuumeisia infektioita, maksavaurioita ja oikean sydämen vajaatoimintaa . Puoliintumisaika plasmassa on yleensä välillä 7 ja 9 tuntia terveillä aikuisilla. Tupakoivilla tämä lyhenee merkittävästi 4–5 tuntiin ja lapsilla 3–4 tuntiin. Plasman puoliintumisaika on 6 tuntia koirilla, 8 tuntia kissoilla, 11 tuntia sioilla ja 10-17 tuntia hevosilla.

Lääkkeet, jotka estävät tai indusoivat hajoamista sytokromijärjestelmän kautta, vaikuttavat merkittävästi teofylliinin puoliintumisaikaan plasmassa . Esimerkiksi sytokromi P450: n estäjät simetidiini , allopurinoli , suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet , makrolidit ja fluorokinolonit johtavat hitaampaan hajoamiseen ja siten teofylliinin kertymiseen. Entsyymiä indusoivat aineet, kuten fenytoiini , karbamatsepiini , rifampisiini , isoniatsidi ja barbituraatit , mutta myös tupakointi tai marihuana alentaa teofylliinipitoisuuksia. Kofeiinin kulutus voi myös vähentää teofylliinin hajoamista. On kuvattu CYP1A2 -geenin geneettinen polymorfismi , joka johtaa teofylliinin hajoamiseen.

kemia

ominaisuudet

Tasapaino 7 H ja 9 H tautomeerit teofylliinin

Teofylliini on valkoinen, hajuton, amorfinen tai kiteinen jauhe, jolla on katkera maku. Se voi olla kahdessa polymorfisessa muodossa ja monohydraattina. Muoto II on muoto, joka on stabiili huoneenlämmössä. Se sulaa 271 ° C: ssa 167,1 J · g −1 fuusiolämmöllä . Lomakkeen I sulamispiste on 275 ° C ja fuusiolämpö 155,5 J · g −1 . Molemmat muodot ovat enantiotrooppisia toisilleen. Suolana ( monohydraattina , lysiinisuolana tai magnesiumasetaattina ) se on stabiili ilmassa; vapaa emäs hajoaa altistuessaan ilmalle ja valolle. Alkaloidi on amfoteerinen ja sitä voidaan käyttää heikkona happona , jonka happovakio pK s 2 on 8,6 (imidatsolitypen deprotonoituminen asemassa 7), tai heikkona emäksenä , jonka pK s 1 -arvo on 0,3 (imidatsolin protonaatiotasapaino typpi asemassa 9) reagoi. Vesiliuoksessa teofylliini, kuten puriini , on tautomeerisessä tasapainossa ja 9H -tautomeeri on hallitseva. Amfoteerisen luonteensa vuoksi teofylliini liukenee hyvin laimeisiin happoihin tai emäksisiin liuoksiin. Sitä vastoin aine liukenee heikosti veteen, etanoliin tai dietyylieetteriin . Liukoisuuden parantamiseksi on kehitetty teofylliinisuoloja, kuten teofylliinidietanoliamiini, teofylliinietanoliamiini, teofylliini -isopropanoliamiini, teofylliininatriumasetaatti ja teofylliininatriumglysinaatti. Vedettömän teofylliinin lisäksi käytetään farmaseuttisesti sen monohydraattia sekä teofylliininatriumglysinaattia ja teofylliinietyleenidiamiinia ( aminofylliini ).

synteesi

Teofylliini on johdannainen ksantiiniguaniinifosforibosyylitransferaasin. Se voidaan valmistaa saattamalla lähtöaineet N , N '-dimetyyliurea ja etyylisyaaniasetaatti reagoimaan rypäleen synteesin avulla . Synteesireitti julkaistiin jo vuonna 1900 Wilhelm Trauben julkaisussa Chemical Reports , Berliinin farmakologisen instituutin kemian osastolta .

Teofylliinin synteesi

Johdannaiset

Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi teofylliini on ollut suosittu lääkekemian rakenteellisten muutosten kohde. Erityisesti asemien 7 ja 8 substituenttien muutokset johtivat uusiin lääkkeisiin. Johdannaiset , jotka ovat saavuttaneet terapeuttista merkitystä kuuluu 8-chlorotheophylline , fenetylline , etofylline , cafedrine ja reproterolia .

Analytics

Klassista mureksidireaktiota voidaan käyttää teofylliinin tunnistamiseen, mikä johtaa positiiviseen reaktioon teofylliinin ja muiden metyyliksantiinien suhteen. Lisäksi teofyllidiinireaktiota , joka perustuu teofylliinin emäksiseen hydrolyysiin ja kytkentään diatsotoidun sulfaniilihapon kanssa , voidaan käyttää teofylliinin havaitsemiseen. Positiivinen todiste voidaan saavuttaa myös Gibbs -reagenssin avulla . Zwikkerin reaktio soveltuu teofylliinin ja muiden metyyliksantiinien erottamiseen . Lisäksi toisin kuin kofeiini ja teobromiini, teofylliini muodostaa valkoisen sakan hopeanitraatin kanssa ammoniakkisessa ympäristössä .

Teofylliinin sisältö määräytyy Euroopan farmakopean kuin titrauksen avulla alkalimetria . Koska sisältö teofylliinin ei voida määrittää suoraan vesipitoisessa alustassa johtuen suhteellisen alhainen hapon vahvuus, titraus natriumhydroksidiliuoksella suoritetaan sen jälkeen, kun saostus ja deprotonoimalla hopeanitraatilla käyttäen indikaattorina bromitymolisininen . Vaihtoehtoisia menetelmiä tasojen määrittämiseksi ovat instrumentaaliset menetelmät, kuten HPLC .

Teofylliinin määritys biologisissa näytteissä määräytyy niiden luonteen mukaan. Suhteellisen yksinkertaisiin analyysinäytteisiin käytetään menetelmiä, kuten ohutkerroskromatografia , myös yhdessä UV- tai IR -spektroskopian kanssa . Monimutkaisempia näytteitä, kuten B. veri , seerumi ja virtsa vaativat kuitenkin monimutkaisempia menetelmiä laadulliseen ja määrälliseen määrittämiseen. B. Entsyymi -immunomääritykset , kaasukromatografia massaspektrometriakytkennällä (GC / MS) tai nestekromatografia massaspektrometriakytkennällä (HPLC / MS).

Kauppanimet

Teofylliiniä myydään monopreparaattina kauppanimillä Aerobin (D), Afonilum (D), Bronchoretard (D), Euphyllin retard (A, CH), Euphylong (D), Respicur retard (A), Solosin retard (D), Theolair (CH), Theospirex retard (A), Tromphyllin (D), Unifyl (A, CH) ja Uniphyllin (D) sekä yleisesti tablettien tai kapseleiden muodossa viivästyneellä vapautumisella (hidastuminen) yksittäisannoksina 100 ja 600 mg karkotettuna. Solosiinipisaroita (D) ja Euphylong quick (D) tarjotaan viiveettöminä valmisteina akuuteissa tapauksissa . Saatavana myös akuutissa tapauksessa afpred forte-THEO (D), Bronchoparat (D), Euphyllin (A, CH), Euphylong iv (D), RESPICUR-ampullit (A), Solosin-infuusioliuos (D) ja Theospirex-ampullit (A) ) Infuusio saatavilla. Koska yhdistelmätuote kanssa ambroxol on Broncho Euphyllin (D) kaupan.

nettilinkit

Commons : Teofylliini  - Kokoelma kuvia, videoita ja äänitiedostoja
Wikisanakirja: Teofylliini  - selitykset merkityksille, sanojen alkuperälle, synonyymeille, käännöksille

Yksilöllisiä todisteita

  1. ↑ Merkintä TEOFYLLIINI vuonna CosIng tietokantaan EU: n komission, pääsee 28. joulukuuta 2020 mennessä.
  2. ↑ a b c d e P. Szerner, B. Legendre, M. Sghaier: Teofylliinin polymorfisten muotojen termodynaamiset ominaisuudet. Osa I: DSC, TG, röntgentutkimus . Julkaisussa: J. Therm. Anaali. Calorim. nauha 99 , 2010, s. 325-335 , doi : 10.1007 / s10973-009-0186-1 (englanti).
  3. ↑ a b c d e f F. von Bruchhausen, Hermann Hager: Hagersin farmaseuttisen käytännön käsikirja. Nide 9: Kankaat P-Z. 5. painos. Birkhäuser, 1999, ISBN 3-540-52688-9 , s. 853-855.
  4. ↑ Kirjautuminen teofylliiniin. Julkaisussa: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, käytetty 10. maaliskuuta 2011.
  5. ↑ b Merkintä teofylliinin on GESTIS aine tietokanta IFA , pääsee 8. tammikuuta, 2018. (JavaScript vaaditaan)
  6. ↑ Teofylliini tiedot kohteesta Sigma-Aldrich , pääsee 24. huhtikuuta, 2011 ( PDF ).
  7. ↑ H. Salter: Joitakin kohtia astman hoidossa ja kliinisessä historiassa . Julkaisussa: Edinb. Med. J. Band 4 , 1859, s. 1109-1115 (englanti).
  8. ↑ A. Kossel: Tietoja uudesta kasveista. Julkaisussa: Ber. Saksan kieli Chem. Ges. Tilavuus 21 , 1888, s. 2164-2167 , doi : 10.1002 / cber.188802101422 .
  9. ↑ A. Kossel: Tietoja teofylliinistä, uudesta osasta. Julkaisussa: Hoppe Seylers Z Physiol Chem . nauha 13 , 1889, s. 298-308 .
  10. ↑ E.Fischer, L.Ach: Synteesi kofeiinista. Julkaisussa: Ber. Saksan kieli Chem. Ges. Tilavuus 28 , 1895, s. 3135-3143, täällä 3139 , doi : 10.1002 / cber.189502803156 .
  11. ↑ a b Wilhelm Traube: Tietoja uudesta synteesistä guaniinista ja ksantiinista . Julkaisussa: Chem. Ber. nauha 33 , ei. 1 , 1900, s. 1371-1383 , doi : 10.1002 / cber.190003301236 .
  12. ↑ a b Wilhelm Traube: Virtsahapon, ksantiinin, teobromiinin, teofylliinin ja syanoetikkahapon kofeiinien synteettinen rakenne . Julkaisussa: Chem. Ber. nauha 33 , ei. 3. lokakuuta 1900, s. 3035-3056 , doi : 10.1002 / cber.19000330352 .
  13. ↑ O. Minkowski: Tietoja teokiinista (teofylliini) diureettina. Julkaisussa: Ther. Läsnä . nauha 43 , 1902, s. 490-493 .
  14. ↑ H.Guggenheimer: Euphylline suonensisäisesti sydämen aineena . Julkaisussa: Ther. Kuukausittaiset kirjat . nauha 35 , 1921, s. 566-572 .
  15. ↑ G. Schultze-Werninghaus, J. Meier-Sydow: Teofylliinin kliininen ja farmakologinen historia: SR Hirschin ensimmäinen raportti bronkospasmolyyttisestä vaikutuksesta ihmisessä Frankfurtissa (Main) 1922. julkaisussa: Clin. Allergia . nauha 12 , 1982, s. 211-215 , PMID 7042115 (englanti).
  16. ↑ Klaus Aktorius (toim.): Yleinen ja erityinen farmakologia ja toksikologia. 10. painos. München 2009, ISBN 978-3-437-42522-6 , s.188-189 .
  17. ↑ BB Fredholm, CG Persson: Ksantiinijohdannaiset adenosiinireseptorin antagonisteina . Julkaisussa: European Journal of Pharmacology . nauha 81 , ei. 4 , 1982, s. 673-676 , PMID 6288418 (englanti).
  18. ↑ MA Jalal, HA Collin: Kofeiinin, teofylliinin ja teobromiinin arviointi kasvimateriaalissa . Julkaisussa: New Phytol. nauha 76 , 1976, s. 277–281 , doi : 10.1111 / j.1469-8137.1976.tb01461.x (englanti).
  19. ^ Rudolf Hänsel , Otto Sticher : Pharmakognosie, Phytopharmazie. 8. painos. Springer-Verlag, 2007, ISBN 978-3-540-26508-5 , s. 1455.
  20. ↑ James A. Duke: Käsikirja GRAS -yrttien ja muiden taloudellisten kasvien kasvikemiallisista ainesosista. CRC Press, Boca Raton FL 1992, ISBN 0-8493-3672-4 .
  21. ↑ T.Suzuki, E.Takahashi: Kofeiinin biosynteesi teelehtien uutteiden avulla. Enobyyminen teobromiinin muodostuminen 7-metyyliksantiinista ja kofeiinin muodostuminen teobromiinista. Julkaisussa: Biochem. J. 146, 1975, s. 87-96. PMID 238504 .
  22. ↑ Kyoto Encyclopedia of Genes, Genomes: Histidiinistä ja puriinista peräisin olevien alkaloidien biosynteesi .
  23. ↑ T.Suzuki, GR Waller: Kofeiinin, teobromiinin ja teofylliinin biosynteesi ja biohajoaminen Coffea arabica L. -hedelmissä. Julkaisussa: J. Agric. Food Chem. 32 (4), 1984, s. 845-848. doi: 10.1021 / jf00124a038 .
  24. ↑ a b BfArM -näytteen teksti teknisiä tietoja varten 8000368: Teofylliinikonsentraatti infuusioliuoksen valmistukseen (17. kesäkuuta 2008; RTF ; 117 kB).
  25. ↑ a b c d B. Lemmer , R. Wettengel: Hengitysteiden sairaudet. Julkaisussa: Björn Lemmer, Kay Brune: Farmakoterapia - kliininen farmakologia. 13. painos. Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-34180-2 , s. 343-344, s. 349-350.
  26. ↑ a b c d e f g h i j BfArM -näytteen teksti erikoistietoja varten 8000370: Teofylliini - hidastettu tabletti, hidastava kapseli, hidastettu rae (17. kesäkuuta 2008; RTF; 120 kB).
  27. ↑ a b Gerd Herold: Sisätautit. Köln 2009, ISBN 978-1-111-15195-9 , s. 343–346 .
  28. ↑ D.Ukena, LT Fishman, WB Niebling: Keuhkoastma - diagnoosi ja hoito aikuisiässä. Julkaisussa: Deutsches Ärzteblatt . 105 (21), 2008, s. 385-394.
  29. ↑ U. Langen, H. Knopf, HU Melchert: Lääkehoito keuhkoastmalle. Federal Health Survey 1998. Tulokset : Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz . 49 (9), syyskuuta 2006, s.903-910. PMID 16927032 .
  30. ↑ SM Bagshaw, WA Ghali: Teofylliini kontrastin aiheuttaman nefropatian ehkäisyyn: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. Julkaisussa: Arch Intern Med . 165, 2005, s. 1087-1093. PMID 15911721 .
  31. ↑ Teofylliini tukee hermokuitujen remyelinaatiota. Julkaisussa: Deutsches Ärzteblatt. Deutscher Ärzteverlag GmbH, 14. syyskuuta 2020, käytetty 1. joulukuuta 2020 .
  32. ↑ a b Wolfgang Löscher: Teofylliini. Julkaisussa: Wolfgang Löscher et ai. (Toim.): Farmakoterapia kotieläimille ja kotieläimille. 7. painos. Paul Parey Verlag, 2006, ISBN 3-8304-4160-6 , s.115 .
  33. ↑ S.Rau: Diureettien historia: kofeiinista furosemidiin . Julkaisussa: Farmasia meidän aikanamme . nauha 35 , ei. 4 , 2006, s. 286-292 , PMID 16886504 .
  34. ↑ Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Lutz Hein: Farmakologia ja toksikologia. 16. painos. Stuttgart 2006, ISBN 3-13-368516-3 , s.176 .
  35. ^ H. Yoshikawa: Ensimmäisen linjan hoito teofylliiniin liittyviin kohtauksiin. Julkaisussa: Acta Neurol Scand. 115 (4), huhtikuuta 2007, s.57-61. PMID 17362277 .
  36. ^ PJ Barnes: Teofylliini: uusia näkökulmia vanhalle lääkkeelle. Julkaisussa: Am J Respir Crit Care Med . 167, 2003, s. 813-818. PMID 12623857 .
  37. ↑ K. Ito, S. Lim, G. Caramori, B. Cosio, KF Chung, IM Adcock, PJ Barnes: molekulaarinen vaikutusmekanismi teofylliinin: induktio histonideasetylaasiaktiivisuuden vähentää inflammatorista geenin ilmentymistä. Julkaisussa: Proc Natl Acad Sci USA . 99 (13), 25. kesäkuuta 2002, s. 8921-8926. PMID 12070353 .
  38. ^ JH Jonkman, RA Upton: Farmakokineettiset lääkkeiden yhteisvaikutukset teofylliinin kanssa . Julkaisussa: Clinical Pharmacokinetics . nauha 9 , ei. 4 (heinä -elokuu), elokuu 1984, s. 309-334 , PMID 6147220 .
  39. ^ P. Kozak: Teofylliinin aineenvaihduntaan vaikuttavat tekijät. Julkaisussa: Western Journal of Medicine . nauha 131 , ei. 4 , lokakuu 1979, s. 319-320 , PMC 1271836 (ilmainen koko teksti).
  40. ↑ Yasushi Obase, Terufumi Shimoda, Tetsuya Kawano, Sachiko Saeki, Shin-ya Tomari, Kazuko Mitsuta-Izaki, Hiroto Matsuse, Moritoshi Kinoshita, Shigeru Kohno: CYP1A2-geenin polymorfismit ja teofylliinin metabolia astmapotilailla . Julkaisussa: Clin Pharmacol Ther . nauha 73 , ei. 5 , 2003, s. 468-474 , PMID 12732846 .
  41. ^ Teofylliini . Julkaisussa: Commentary on the Ph. Eur.
  42. ↑ Euroopan farmakopea 6.0. Osa 3: Monografia Teofylliini. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-7692-3962-1 , s.4116-4117.
  43. ^ H. Juárez-Olguín, J. Flores-Pérez, I. Lares-Asseff: Teofylliinin plasmatasot astmapotilailla. Vertailevat arviot kahdesta eri menetelmästä. Julkaisussa: Arch Med Res . 29 (1), 1998, s. 45-50. PMID 9556922 .
  44. ↑ M. Kress, D. Meissner, P. Kaiser, R. Hanke, WG Wood: määrittäminen teofylliinin HPLC: llä ja GC-IDMS vaikutus kemiallisesti samanlaisia ksantiinijohdannaiset spesifisyydestä menetelmän ja mahdollisuus parasetamolin häiritsevän aine. Julkaisussa: Clin Lab. 48 (9-10), 2002, s. 541-551. PMID 12389716 .
  45. ↑ Punainen lista verkossa lokakuusta 2009 lähtien.
  46. ↑ AM comp. d. Sveitsi lokakuusta 2009 lähtien.
  47. ↑ AGES-PharmMed, lokakuusta 2009 lähtien.